Genetisk variation i läkemedelsmetabolism och -transport

Variation i läkemedelsomsättningen kan bland annat ha sin förklaring i genetiska skillnader mellan individer. De i dagsläget bäst karaktäriserade och kliniskt mest relevanta är variationer i gener för läkemedelsmetaboliserande enzym och läkemedelstransporterande proteiner. De viktigaste presenteras nedan, eller gå direkt till CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, NAT2, VKORC1, SLCO1B1.

Läkemedelsmetaboliserande enzymer och genetisk variation

Cytokrom P450 (CYP450)

Cytokrom P450 (CYP450) är den gemensamma beteckningen på en grupp enzymer som är centrala i kroppens läkemedelsmetabolism. CYP450-systemet är en av de viktigaste, idag kända, faktorerna bakom interindividuella variationer i läkemedelseffekt. De viktigaste enzymerna benämns CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4. Dessa deltar i metabolismen av ca 80-90% av alla läkemedel.

I flera av CYP450-enzymernas gener finns mutationer som förändrar enzymaktiviteten. Sådana mutationer kan ligga bakom både bristfällig effekt och oväntade biverkningar när standarddoser av läkemedel används. Medan de flesta personer har normal enzymaktivitet (snabb metabolism), kan andra ha låg eller helt sakna aktivitet i ett leverenzym (s.k. långsam metabolism). Ytterligare några kan ha mycket hög aktivitet (ultrasnabb metabolism). Detta påverkar svaret på läkemedelsbehandling och risken att drabbas av biverkningar.

Idag undersöks genmutationer i CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Man undersöker inte CYP1A2 och CYP3A4 eftersom mutationer i dessa gener inte har någon säkerställd klinisk betydelse. CYP-genotypning bör övervägas vid högre eller lägre serumkoncentration än förväntat vid en bestämd läkemedelsdos. Vid högre serumkoncentration än förväntat är påvisning av långsam metabolism aktuellt för läkemedel som metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 och CYP2D6. Vid lägre serumkoncentration än förväntat är undersökning av ultrasnabb metabolism aktuellt för läkemedel som metaboliseras via CYP2D6.

Indikationer för genetisk analys

  • terapisvikt
  • biverkningar
  • avvikande förhållande mellan dos och plasmakoncentration
  • avvikande förhållande mellan plasmakoncentration av modersubstans och metabolit

Farmakogenetisk analys är inte indicerad vid behandling med läkemedel som inte, eller i liten grad, metaboliseras via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6. Detta gäller t.ex. antipsykotika som amisulprid, klozapin, olanzapin, quetiapin, och ziprasidon och antiepileptika som karbamazepin och lamotrigin.


CYP2D6

CYP2D6 bryter ned ett stort antal läkemedel, bl.a. psykofarmaka. Följande genvarianter (alleler) medför låg enzymaktivitet: *3, *4 och *6 samt dubbel uppsättning av *5. Även *41 medför lätt sänkt enzymaktivitet. Genduplikationen *2xn medför ultrasnabb metabolism.

Bland nordeuropéer är 5-7% långsamma metaboliserare via CYP2D6 (har enbart alleler för låg enzymaktivitet). En tredjedel har intermediär metabolism på grund av olika kombinationer av alleler. Ungefär hälften har snabb (normal) metabolism, och 1-2% är ultrasnabba metaboliserare på grund av genduplikation.

 Långsam metabolism kan leda till ökad plasmakoncentration av läkemedel som bryts ned via CYP2D6, med risk för biverkningar. För läkemedel som aktiveras av CYP2D6 (t.ex. tamoxifen och kodein) kan långsam metabolism istället leda till sämre effekt. Det finns också patienter som behöver hög dos för att få effekt av vissa läkemedel på grund av ultrasnabb metabolism.

Läkemedel som bryts ned av CYP2D6 (listan är ej uttömmande)

amitriptylin

klomipramin

tamoxifen (aktivering)

aripiprazol

kodein (aktivering till morfin)

propranolol

duloxetin

metoprolol

risperidon

flekainid

nortriptylin

tolterodin

fluoxetin

paroxetin

tramadol

haloperidol

perfenazin

venlafaxin

imipramin

propafenon

zuklopentixol


CYP2C9

CYP2C9 bryter ned bl.a. warfarin, fenytoin, olika NSAID och angiotensin II-receptorblockerare. Genvarianterna (allelerna) *2 och *3 leder till låg enzymaktivitet och orsakar långsam metabolism hos 3% av den svenska befolkningen.

Långsam metabolism kan leda till ökad plasmakoncentration av läkemedel som bryts ned via CYP2C9, med risk för biverkningar. T.ex. tolererar långsamma metaboliserare i allmänhet endast mycket låg dos av warfarin.

Läkemedel som bryts ned av CYP2C9 (listan är ej uttömmande)

fenytoin

glimepirid

nateglinid

fluoxetin

glipizid

NSAID (flertalet)

fluvastatin

irbesartan

pioglitazon

glibenklamid

losartan (aktivering)

warfarin


CYP2C19

CYP2C19 är ett enzym som bl.a. bryter ned många psykofarmaka och protonpumpshämmare. Genvarianterna (allelerna) *2 och *4 leder till låg enzymaktivitet och orsakar långsam metabolism hos 2-3% av den svenska befolkningen.

Långsam metabolism kan leda till ökad plasmakoncentration av läkemedel som bryts ned via CYP2C19, med risk för biverkningar. Långsamma metaboliserare kan därför behöva lägre dos än normalt av vissa psykofarmaka.

Läkemedel som bryts ned av CYP2C19 (listan är ej uttömmande)

amitriptylin

moklobemid

 

citalopram

proguanil (aktivering till cykloguanil)

klomipramin

propranolol

 

klopidogrel (aktivering till thiolmetabolit)


N-acetyltransferas (NAT2)

N-acetyltransferas (NAT2) är ett enzym som bryter ned bl.a. isoniazid, sulfasalazin, dapson och hydralazin. Genvarianterna (allelerna) *5A, *5B, *5C, *6, *7 och *341 leder till låg enzymaktivitet och orsakar långsam acetylering hos ca 65% av den svenska befolkningen.

Långsam metabolism kan leda till ökad plasmakoncentration av läkemedel som bryts ned via NAT2, med risk för biverkningar. Långsamma acetylerare föreslås 50% lägre dos av isoniazid än den allmänt rekommenderade dosen. En del studier tyder också på att långsamma acetylerare har effekt av lägre sulfasalazindos än andra.

Läkemedel som bryts ned av NAT2 (listan är ej uttömmande)

klonazepam

nitrazepam

hydralazin

sulfametoxazol

isoniazid

sulfasalazin


Genetisk variation som påverkar warfarindosering

Dosbehovet av warfarin skiljer sig mycket åt mellan olika individer. Patienter med lågt dosbehov är ofta svåra att ställa in på stabil antikoagulation. Blödning är den vanligaste biverkningen och risken ökar vid instabil antikoagulation. Dosbehovet bestäms till stor del av ärftliga faktorer, men även kliniska faktorer påverkar. Många studier har bekräftat att variation i de två generna CYP2C9 och VKORC1 är avgörande för dosbehovet. Tillsammans med uppgifter om ålder, längd, vikt, mål-INR och interagerande läkemedel kan lämplig dosering av warfarin beräknas. Dosförutsägelsen korrigerar för ungefär två tredjedelar av den totala mellanindividsvariationen, men är mindre tillförlitlig hos patienter av asiatisk eller afrikansk härkomst.


Läkemedelstransporterande proteiner och genetisk variation

SLCO1B1

Muskelbiverkningar i form av smärtor är vanliga vid behandling med statiner. Ibland utvecklas även myopati med förhöjda nivåer av p-kreatinkinas (p-CK). I sällsynta fall utvecklas muskelsönderfall (rhabdomyolys) med akut njursvikt.

Organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 är ett transportprotein som reglerar upptag av statiner och bilirubin i levern. Variation i den gen som kodar proteinet (SLCO1B1) har visats påverka risken för svåra muskelbiverkningar, där bärarskap av varianten rs4149056, även kallad c.521C eller *5, medför en högre risk. Orsaken är sämre upptag av statiner i levern, vilket leder till högre cirkulerande nivåer och ökad risk för biverkningar vid måttliga till höga doser. SLCO1B1*5 påverkar också den normala variationen i p-bilirubin och kan bidra till att förklara höga bilirubinnivåer utan annan orsak.

Bland nordeuropéer är ca 30% bärare av SLCO1B1*5. Ca 2-4% är homozygota. Hur SLCO1B1*5 påverkar upptag i levern varierar mellan olika statinpreparat. Följande maxdoser har föreslagits för vuxna som är homozygota för *5:

Simvastatin

20 mg/dag

Pravastatin

40 mg/dag

Fluvastatin

80 mg/dag

Atorvastatin

20 mg/dag

Rosuvastatin

20 mg/dag