Frågor och svar om läkemedel - Nyhetsbrev från ULIC

Läkemedelsinformationscentralen publicerar regelbundet läkemedelsfrågor som kan vara av allmänintresse. Frågeställningarna är ibland omformulerade och förkortade för att inte frågeställare och patienter ska kunna identifieras. Observera publiceringsdatumet, då vi inte uppdaterar svaren.

Nummer 2, juni 2017

1. Interaktion med granatäpplejuice?
2. Pregabalin eller gabapentin mot neuropatisk smärta? 

3. Reaktion mot allergitabletter 

4. Antikolinergika i PEG

5. Kosttillskottet Silica: Interaktioner och levertoxicitet

 

 GranatäppleGranatäpple 


1. Interaktion med granatäpplejuice?

"Funderar kring hur Granatäppeljuice kan påverka medicinering överlag. Vilka CYP450 som kan påverkas enligt litteraturen. Noterar C2-interaktion mellan granatäppeljuice och Waran samt D2-interaktion mellan granatäppeljuice och takrolimus enligt Janusmed. Den senare interaktionen möjligen via CYP3A4 i tarmen."

Sammanfattning

Försök in vitro och i djurmodeller tyder på att granatäppeljuice har en potential att hämma CYP3A4 och CYP2C9 i tarmen och därmed öka biotillgängligheten för läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Två mindre studier hos människa har dock ifrågasatt den kliniska relevansen av detta. Det finns även in vitro-data som tyder på att granatäpple kan hämma läkemedelstransportörer av typen P-gp och solute carrier. Relevansen hos människa har inte undersökts i detta avseende.

Svar

In vitro-data och djurstudier indikerar att granatäppeljuice hämmar aktiviteten av humant cytokrom P450 2C9 (CYP2C9) och CYP 3A4. Det har föreslagits att granatäpplejuice inhiberar CYP3A4, CYP2C9 och P-gp i tarmen, men inte CYP3A4 och CYP2C9 i levern, vilket skulle innebära att det har potential att förändra den orala biotillgängligheten utan att ändra systemisk clearance. En in vitro-studie fann att granatäpple hämmade solute carrier transportörer som är ansvariga för transport av vissa läkemedel, vilket skulle kunna påverka på läkemedelsdisposition och -eliminering.

Relevansen av ovanstående fynd hos människa har ifrågasatts av två studier. I den ena sågs ingen effekt av granatäppeljuice på omsättningen av CYP2C9-substratet flurbiprofen, och i den andra sågs ingen effekt på omsättningen av CYP3A4-substratet midazolam. Det finns emellertid två fallrapporter som har visat ett möjligt samband mellan granatäpplejuice och ökat PK-INR hos två patienter som fick warfarinbehandling. Mekanismen för interaktionen föreslogs vara hämning av CYP3A4 och/eller CYP2C9 enzymer som metaboliserar warfarin. Det finns en fallbeskrivning som rapporterade förhöjd takrolimuskoncentration på grund av en möjlig interaktion med granatäpple, men denna bör tolkas försiktigt eftersom det i artikeln fanns tvetydiga uppgifter beträffande hur koncentrationen av takrolimus påverkades.

Enligt den farmakologiska databasen Micromedex innehåller skal och rot/stamdelar från granatäpple tanniner, vilka kan bilda olösliga komplex med järntillskott. Den troliga mekanismen är att tanniner innehåller hydroxylradikaler som har en hög affinitet för metaller såsom järn. Det är dock okänt i vilken utsträckning mängden tannin i granatäpple kan påverka upptaget av järn kliniskt. Tills mer är känt, bör patienter som behöver järntillskott rekommenderas att separera intaget med en till två timmar.


2. Pregabalin eller gabapentin vid neuropatisk smärta?

"Finns det evidens för att pregabalin (Lyrica®) är bättre än gabapentin vid neuropatisk smärta?"

Sammanfattning

Det saknas evidens för effektskillnader mellan pregabalin och gabapentin vid behandling av neuropatisk smärta. Direkta jämförelser saknas, med undantag av en studie vid cancerrelaterad smärta som har brister i kvaliteten. Enligt beslutsstödet UpToDate kan pregabalin möjligen ha något kortare tid till effekt.

Svar

Vi hittar inga större, prospektiva och randomiserade studier där gabapentin och pregabalin jämförts med varandra vid neuropatisk smärta. Den enda studien vi hittar omfattar 120 patienter med cancerrelaterad neuropatisk smärta, och lider tyvärr av en del metodologiska och statistiska brister. Patienterna randomiserades till amitriptylin, gabapentin, pregabalin eller placebo och sedan fick utvärdera smärtan med visuell analogskala vid ett tillfälle per vecka. Gabapentin och pregabalin hade likvärdig effekt i dessa skattningar. Det var dock en mindre andel pregabalinbehandlade som behövde räddningsdoser med morfin: Vecka fyra var det t ex 17%, jämfört med 33% av gabapentin-, 56% amitriptylin- och 100% placebobehandlade patienter.

Lancet publicerade år 2015 en systematisk review och metaanalys om läkemedel vid neuropatisk smärta. Enligt denna förefaller gabapentin och pregabalin ha likartad effekt. Författarna identifierade 25 studier av tillräcklig kvalitet för pregabalin och 14 för gabapentin. Ingen av studierna varade längre än sex månader. NNT (number needed to treat) för 50% reduktion av smärtan var 7,7 (95% konfidensintervall 6,5-9,4) för pregabalin och 6,3 (95% konfidensintervall: 5,0-9,3) för gabapentin. En styrka med denna studie var att man även tagit med data från opublicerade studier, i de fall där data varit tillgängliga och studiekvaliteten ansetts tillräcklig.

Enligt det evidensbaserade kliniska beslutsstödet UpToDate utgör både pregabalin och gabapentin (tillsammans med tricykliska antidepressiva) förstahandsval vid neuropatisk smärta. Möjligen kan man få kortare tid till effekt med pregabalin än med gabapentin. Skälen uppges vara att en del patienter får viss effekt redan vid startdosen 150 mg och att dosen kan trappas upp snabbare än med gabapentin.


3. Reaktion mot allergitabletter

"Vuxen patient som pga allergi i samband med getingstick tagit Dasselta (ej munsönderfallande) och på detta fått utslag/ urtikaria. Dessa försvann, hen tog ytterligare tablett och symtom återkom.

Färgämne? Annat som är troligt? Kan ni ge förslag på annan antihistamin som kan prövas (som skiljer sig beträffande t.ex. färgämne)?"

Sammanfattning

Loratadin 10 mg-tabletter består av få hjälpämnen och innehåller generellt inte färgämnena titandioxid eller indigotin. Övriga selektiva antihistaminer saknar indigotin men innehåller titandioxid. Undantaget är rupatadin (Pafinur) som inte innehåller något av färgämnena. Den ingår dock inte i högkostnadsskyddet.

Svar

Allergireaktioner, t ex urtikaria, verkar förekomma hos enstaka patienter i kliniska prövningar av alla antihistaminer. Eftersom patienten själv gjort en "rechallenge" verkar det sannolikt att hen reagerar på läkemedlet – men det är svårt att säga om det är mot den aktiva substansen eller något ingående hjälpämne.

Dasselta innehåller förutom desloratadin laktos, mikrokristallin cellulosa (E 460), hypromellos (E 464), saltsyra (E 507), natriumhydroxid (E 524), majsstärkelse, laktos, talk (E 553b), hypromellos (E 464), makrogol, titandioxid (E 171) och indigotin (E 132).

Allergier kan förekomma mot många olika hjälpämnen i tabletter. Eftersom relativt många allergireaktioner rapporterats för färgämnena titandioxid och indigotin, verkar det rimligt att som du föreslår börja med att försöka utesluta dem.

Desloratadin: Alla fabrikat av desloratadin innehåller både titandioxid och indigotin.

Loratadin: 10 mg tabletter (ej munsönderfallande) av följande fabrikat innehåller inte E171 eller E132: Loratadin Actavis, Apofri, HEXAL, Orifarm, STADA och Clarityn. Av någon anledning innehåller loratadintabletterna generellt få hjälpämnen, Apofri innehåller t ex bara laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat. Loratadin består dock till hälften av samma substans som desloratadin, så om det är den aktiva substansen patienten reagerat mot finns en risk att patienten inte tål loratadin heller.

Ebastin: Filmdragerade 10- och 20 mg-tabletter Kestine och Ebastine Orifarm innehåller titandioxid men inte indigotin.

Cetirizin: Zyrlex, Vialerg och Cetirizin Actavis, Apofri, Bluefish, Mylan, Sandoz, STADA, Teva innehåller titandioxid men inte indigotin.

Rupatadin: Pafinur innehåller varken titandioxid eller indigotin. Läkemedlet ingår dock inte i läkemedelsförmånen, så patienten får betala hela kostnaden själv.

Fexfenadin: Alla fabrikat innehåller titandioxid men inte indigotin.


4. Antikolinergika i PEG

"Man vill ge antikolinergika mot överaktiv blåsa till patient med PEG. Vilka beredningar är lämpliga att krossa?

Svar

Depotberedningar bör inte krossas pga risk för toxicitet.

Oxybutynin finns som vanliga tabletter som går att dela, är lättlösliga i vatten och går bra att ge i sond. Substansen finns även som depotplåster.

Solifenacin (Vesicare) är filmdragerat och löser sig väl i vatten. Smakar väldigt illa om den delas. Bör teoretiskt kunna ges i sond men inga studier på effekt och säkerhet finns för krossad tablett.

Tolterodin (Detrusitol) är filmdragerade. Tabletten löser sig snabbt i vatten, men den aktiva substansen löser sig sämre. Det går att komma runt med tillräckligt grov slang, men andra preparat bör väljas om det är möjligt. Inga studier på effekt och säkerhet finns för krossade tabletter.


5. Kosttillskottet Silica: Interaktioner och levertoxicitet

"Kan interaktioner mellan naturläkemedlet Silica (för hårväxt) förväntas med Viramune och Truvada?

Kan det ge påverkan på transaminaser?"

Sammanfattning

Silica-/Silicea-produkter säljs som kosttillskott. På grund av låga krav på dokumentation av effekt, säkerhet och interaktioner av kosttillskott är en generell rekommendation att undvika intag vid samtidig livsviktig läkemedelsbehandling. Förhöjda transaminaser och/eller leverskada förekommer ju vid behandling med både Viramune och Truvada. Utifrån den mycket bristfälliga dokumentationen går det inte att bedöma risken för att Silica skulle kunna öka risken för detta.

Svar

Produkter med Silica eller Silicea i namnet innehåller vanligen kiseldioxid i kombination med vitaminer och/eller mineraler. Exempelvis innehåller Original Silicea förutom kiseldioxid zink, mangan, selen och biotin, Ledins Silica Plus biotin, A- vitamin och zink och Friggs Silica Beauty "bland annat biotin och pantotensyra". I vissa produkter har kiseldioxiden naturligt ursprung, t ex i Silica Naturell som innehåller åkerfräken.

Kiselprodukterna säljs som kosttillskott, vilket innebär att de klassas som livsmedel. Detta innebär att tillverkaren inte får utlova några medicinska effekter i marknadsföringen – men i praktiken också att det inte behöver finnas någon dokumentation över de effekter som i regel ändå antyds.

Tillverkningsprocessen av kosttillskott är inte alls lika reglerad som vid läkemedelsproduktion. Det händer att det faktiska innehållet inte överensstämmer med innehållsdeklarationen. Eftersom produkterna är livsmedel är det Livsmedelsverket som står för tillsynen. Biverkningsmisstankar ska därför anmälas dit.

Läkemedelsinteraktioner

Liksom för andra livsmedel krävs inte att eventuella läkemedelsinteraktioner utreds för kosttillskott. Därför saknas sådan information oftast helt. Enligt databasen Dietary Supplements interagerar kisel med ett antal mineraler, t ex aluminium, koppar, och zink. Utifrån detta och de kemiska egenskaperna hos kiseldioxid kan man misstänka att det finns risk för komplexbindning med vissa läkemedelsmolekyler. Dessa får i så fall sämre upptag. Det finns dock inga kända läkemedelsinteraktioner, varken för kiseldioxid eller preparationer av åkerfräken.

Levertoxicitet

Den europeiska livsmedelsmyndigheten EFSA gjorde 2009 en utredning av säkerheten hos kosttillskott med kisel. Enligt denna rapport finns inget som tyder på att kisel är toxiskt, men man fastslår också att det vetenskapliga underlaget är mycket bristfälligt.

Det finns inga uppgifter om att kiseldioxid skulle kunna påverka leverprover eller orsaka leverskador i vetenskapliga artiklar eller databaser. Ett antal djurstudier visar att nanopartiklar av kisel kan vara hepatotoxiskt, och det finns ett beskrivet fall där kiselpartiklar från hemodialys orsakat leverskada. Men då mekanismen här förväntas vara en annan, saknar nog dessa rapporter relevans. För åkerfräken har vi hittat en fallbeskrivning: En 52-årig man med en leverfunktion motsvarande Child-Pugh A på grund av hepatit B började dricka 500 ml åkerfräkenjuice dagligen. Efter två veckor lades han in med starkt förhöjda levervärden, gulsot och klåda. Man satte ut åkerfräkenjuicen varefter levervärdena gick tillbaka till ursprungsvärdena inom två månader.