Frågor och svar om läkemedel - Nyhetsbrev från ULIC

Nummer 1, mars 2015

1. Kan naturläkemedlet Redasin sänka blodfetterna?
2. Konfusion som biverkan av statiner?

3. Allergibehandling vid graviditet

4. NOAK vid nedsatt njurfunktion


 Kan naturläkemedlet Redasin sänka blodfetterna?

FRÅGA: Jag arbetar som diabetessköterska. En av mina patienter får muskel- och ledvärk som biverkan av alla statiner. Hon har nu hört om ett preparat på hälsokost som heter Redasin. Finns det någon vetenskaplig  undersökning om detta preparat sänker blodfetterna?  Kan vi  inom sjukvården rekommendera detta?

 Svar

Vi har gjort en förnyad sökning på frågan, som tidigare utretts av läkemedelscentralen vid Karolinska sjukhuset. Utredningen publicerades i Läkartidningen 2011 (öppnas i nytt fönster).

Vid dagens sökning i PubMed återfinns en översiktsartikel där man tittat på studier som undersökt effekten av rödris på bland annat lipidsänkning (1). Slutsatsen man finner är att studierna som gjorts förvisso ofta hittat signifikanta lipidsänkande effekter, men att de är gjorda på för litet patienturval, endast är singelcenter-studier, och ofta inte är blindade. Av de tre studier som jämfört rödris med statiner var det endast en som jämförde med rödris som singelpreparat, och denna hade lipidsänkning endast som sekundär endpoint varför definitiva slutsatser ej kan göras. Vidare beskrivs en metaanalys av 93 kliniska prövningar med rödris, där man inte noterat myalgi som biverkan, men väl ett antal fall av förhöjda leverenzym.

En artikel beskriver 18 patienter med hyperkolesterolemi som fått rödris som kombinationspreparat och uppvisat signifikant sänkning av totalkolesterol och LDL efter 6 veckor (2). Dock saknas kontrollgrupp, och även här var antalet studerade patienter mycket lågt.

En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie har återfunnits där man studerat ett kosttillskott innehållande vitlök som fermenterats med Monascus pilosus som är en svamp som används för att göra rödris (3). 55 friska frivilliga studerades. Primära endpoint var sänkning av triglyceridnivån vilket endast kunde ses som trend, men utan signifikans.

I slutet av förra året publicerades en amerikansk-kinesisk studie, där 116 patienter med höga blodfetter behandlades med placebo- eller rödriskapslar under 12 veckor (4). Studien var dubbelblind och inga andra blodfettssänkande läkemedel fick användas under studieperioden. Hos patienter behandlade med rödris minskade LDL med i genomsnitt 27% jämfört med baseline och med placebo. Hälften av patienterna minskade sitt LDL-värde med 30% eller mer. Det fanns också signifikanta skillnader i övriga undersökta parametrar, t ex totalkolesterol, triglycerider, och Apo B/Apo A-I-kvot. Det var ingen skillnad mellan patienter som behandlats med 1200 g jämfört med 2400 mg rödris. Den vanligaste biverkningen var magproblem, som dock förekom lika ofta i placebogruppen. Muskelbiverkningar (kramper eller smärta) rapporterades hos 3-5% i rödrisgruppen medan ingen patient i placebogruppen drabbas av detta.

Rent allmänt kan sägas att effekt och säkerhet av produkter som marknadsförs som hälsopreparat och kosttillskott är mycket dåligt dokumenterad, och det händer att det faktiska innehållet inte överensstämmer med innehållsdeklarationen. Information om eventuella interaktioner med läkemedel är också som regel mycket bristfällig. En generell rekommendation är att undvika intag vid samtidig livsviktig läkemedelsbehandling.


Konfusion som biverkan av statiner

FRÅGA: En kollega som är geriatriker berättade att statiner kan ge konfusion hos äldre personer med kognitiv svikt/demensdiagnos. Jag undrar vilka evidens som finns för detta och vilken mekanism som skulle ligga bakom?

 Sammanfattning

FDA:s slutsats är att statiner kan ge reversibel konfusion. Mekanismen är oklar.

 

Svar

År 2012 ändrade FDA "safety label" för statiner. Bl a inkluderades information om risken för, i regel icke allvarliga och reversibla, kognitiva biverkningar (minnesförlust, konfusion etc). Se FDA Drug Safety Communication 2-28-2012.

Rapporten föregicks av en genomgång av FDAs biverkningsdatabas, publicerad litteratur (fallrapporter och observationsstudier) och RCTs för att utvärdera eventuell effekt av statiner på kognition. De biverkningar som rapporterats efter godkännandet rörde framförallt individer över 50 år som fick en svårdefinierad minnesförlust eller minnesförsämring, men som försvann vid utsättning av statin (efter i genomsnitt tre veckor). Tid till uppkomst var högst varierande; allt ifrån en dag till flera år efter insättning. Fallen tycktes inte ha koppling till "fixed or progressive" demens, t ex Alzheimers sjukdom. Man fann inte heller någon association mellan biverkningen och typ av statin, patientens ålder, statindos eller samtidig övrig läkemedelsbehandling. Data från observationsstudier och kliniska prövningar talade inte för att dessa kognitiva förändringar var vanliga eller ledde till kliniskt signifikanta försämringar.

Mekanismen är oklar. Spekulationerna inkluderar effekt på mitokondriefunktion, astrocytär lipoproteintransport och hämmad produktion av Rho GTPas (läs mer i översiktsartikel av Kelley et al).


Allergibehandling vid graviditet

FRÅGA: Hej! Jag har en fråga om vad man kan rekommendera till gravid kvinna som har börjat få allergisk rinit när inte ögondroppar och nässpray räcker? Finns det något antihistamin som man vågar skriva ut?

Svar

Läkemedelsinformationscentralen och klinisk farmakologi uppdaterar årligen en översikt över säkerhet vid behandling med läkemedel mot allergi hos gravida:

Ladda ned dokumentet   (pdf, öppnas i nytt fönster)


 

NOAK vid nedsatt njurfunktion

FRÅGA: Frågeställaren önskar en översikt av effekt och säkerhet för de nya per orala antikoagulantialäkemedlen hos patienter med njursvikt.

Sammanfattning

  • Överlag tycks skillnaden i den relativa risken för stroke och blödningskomplikationer mellan de nya per orala antikoagulantia (NOAK) och warfarin avta med försämrad njurfunktion. Uppgifterna måste tolkas med försiktighet då de bygger på post hoc subgruppsanalyser, men kan i viss mån anses rimliga då de baseras på ett relativt stort antal patienter med CKD och överensstämmer med övriga resultat från genomförda studier. Inga effekt- eller säkerhetsdata finns för patienter med CrCL <30 ml/min. Det finns ej heller några studier av hur njurfunktionen påverkar riskestimaten om tiden inom terapeutiskt PK-INR-intervall för warfarin överstiger 66%.
  • Rivaroxaban och apixaban är i Europa godkända för patienter med CrCL 15-30 ml/min, medan dabigatran är kontraindicerat. Hos patienter med CrCL <15 ml/min rekommenderas inte rivaroxaban eller apixaban. Eftersom det saknas direkta jämförelser mellan olika NOAK vid behandling av patienter med förmaksflimmer går det inte att uttala sig om eventuella skillnader i effekt och säkerhet mellan olika preparat hos patienter med nedsatt njurfunktion. Indirekta jämförelser antyder att apixaban möjligen kan vara förenad med en lägre blödningsrisk än dabigatran/rivaroxaban.
  • Det är i nuläget inte helt klarlagt vilken metod som bör användas för bedömning av njurfunktionen vid dosering av NOAK.

Svar

Frågan är aktuell och angelägen, inte minst då Socialstyrelsen i sina preliminära nationella riktlinjer sätter samma prioritet för de nya per orala antikoagulantia som för warfarin vid förmaksflimmer (1). Den vetenskapliga evidensen för patienter med allvarlig njursvikt är skral för dessa läkemedel, och i samtliga randomiserade kliniska prövningar som står till grund för godkännandena exkluderades patienter med uppskattad kreatininclearance (eCrCL) <30 ml/min (<25 ml/min för apixaban) (2-5).
 
Patienter med terminal njursvikt (ESRD) har högre prevalens av förmaksflimmer, mellan 7-27%, och liknande siffror har uppmätts även för icke-dialyskrävande patienter med kronisk njursvikt (CKD) (6). En 2- respektive 3,2-faldigt ökad risk för förmaksflimmer har även påvisats hos patienter med mikro- respektive makroalbuminuri jämfört med patienter som har albumin/kreatinin kvot <30 mg/g (7).

Dabigatran

Dabigatran (Pradaxa) verkar genom direkt trombinhämning och är bland annat godkänt för prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer med en eller fler riskfaktorer, såsom tidigare stroke/TIA/systemisk embolism, EF <40%, symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass 2), ålder ≥75 år eller ålder ≥65 i kombination med diabetes, kranskärlssjukdom eller hypertoni (8).
 
Dabigatran elimineras främst i oförändrad form i urin, med en hastighet av ca 100 ml/min vilket motsvarar den glomerulära filtrationshastigheten (8). Efter en intravenös dos elimineras dabigatran framför allt i urinen (85%). Ökad ålder i kombination med njursvikt är riskfaktorer för blödning vid dabigatranbehandling, och en genomgång av publicerade fallrapporter visar att majoriteten av de rapporterade blödningarna förekom hos patienter >60 år med måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion (9).
 
Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild njurfunktionsnedsättning (CrCL 50-80 ml/min). För patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning (CrCL 30-50 ml/min) är dosrekommendationen densamma som för njurfriska (150 mg x 2). Dock bör en dosreduktion, till 110 mg x 2, övervägas för patienter med hög blödningsrisk. Dessa rekommendationer bygger på fas I-studier som påvisat en 2,7-faldig ökning av exponeringen (AUC) hos försökspersoner med CrCL 30-50 ml/min jämfört med njurfriska. Hos 11 försökspersoner med CrCL 10-30 ml/min var AUC för dabigatran ca 6 gånger högre och halveringstiden ca 2 gånger längre än för njurfriska (10). Patienter med CrCL 30-50 ml/min hade plasmakoncentrationer av dabigatran som var i genomsnitt 2,29 och 1,81 gånger högre före respektive efter dos jämfört med patienter utan njurfunktionsnedsättning (CrCL ≥80 ml/min) i RE-LY-studien (8).
I Europa är dabigatran kontraindicerat hos patienter med CrCL <30 ml/min (8). Det är dock godkänt i USA för patienter med CrCL 15-30 ml/min i dosen 75 mg x 2 (11), vilket baseras på modelleringsstudier av läkemedlets farmakodynamik.
 
Dabigatran är till viss del dialyserbart och med en dialyshastighet på 700 ml/min i fyra timmar och med blodflöden på antingen 200 ml/min eller 350-390 ml/min hos 7 patienter avlägsnades 50% av den fria respektive 60% av den totala dabigatran-koncentrationen (8). Mängden läkemedel som avlägsnas genom dialys är proportionell mot blodflödet upp till en blodflödeshastighet på 300 ml/min.
 
RE-LY-studien hade som mål att visa att dabigatran inte var sämre än warfarin för förebyggande av stroke hos patienter med förmaksflimmer (2). Sammanlagt fanns 3505 patienter i subgruppen med eCrCL 30-49 ml/min och frekvens av stroke och embolism var 2,7% hos de som fick warfarin och 1,5% hos de som fick dabigatran 150 mg x 2 (p<0,01), samt 2,3% hos de som fick dabigatran 110 mg x 2 (icke signifikant) (12). Stora blödningar var ungefär lika vanliga i alla tre studiearmar. Således hade patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eCrCL 30-49 ml/min) signifikant minskad strokerisk av dabigatran 150 mg x 2 jämfört med warfarin, medan dabigatran 110 mg x 2 inte skiljde sig från warfarin. Patienter ≥75 år hade oavsett dos av dabigatran lägre risk för intrakraniell blödning men ökad eller lika stor risk för extrakraniell blödning jämfört med warfarin (13). Ingen signifikant skillnad i blödningsrisk kunde påvisas i en subgruppsanalys mellan dabigatran och warfarin hos patienter med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <80 ml/min (12).

Rivaroxaban

Rivaroxaban (Xarelto) verkar genom faktor Xa-hämning och är bland annat godkänd för förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder ≥75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (14).

Rivaroxaban metaboliseras till ca två tredjedelar, varav hälften elimineras renalt och hälften via faeces (14). Den sista tredjedelen utsöndras direkt via njurarna som oförändrad aktiv substans, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion. För patienter med måttligt (CrCL 30–49 ml/min) eller svårt (CrCL 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion rekommenderas dossänkning till 15 mg en gång dagligen (ordinarie dos 20 mg dagligen) (14). Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (CrCL <30 ml/min) kan plasmanivåerna av rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Användning hos patienter med CrCL <15 ml/min rekommenderas inte. Hos personer med lätt (CrCL 50–80 ml/min), måttligt (CrCL 30–49 ml/min) och svårt (CrCL 15-29 ml/min) nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga (14). Förlängningen av protrombintiden ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data från patienter med CrCL <15 ml/min.
 
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.
 
ROCKET AF-studien hade som mål att visa att rivaroxaban inte var sämre än warfarin i att förebygga stroke eller embolism hos patienter med förmaksflimmer och ökad strokerisk (4). 2950 patienter (21% av kohorten) hade eCrCL 30-49 ml/min, och dessa fick reducerad dos rivaroxaban (15). Frekvensen av stroke och embolism var 3,5%/år med warfarin och 3,0%/år med rivaroxaban utan någon signifikant skillnad. Även risken för blödningar var lika mellan behandlingsgrupperna. Frekvensen intrakraniella blödningar var icke-signifikant lägre med rivaroxaban hos denna patientgrupp, i linje med resultaten för hela kohorten. 

Apixaban

Apixaban (Eliquis) verkar genom faktor Xa-hämning och är bland annat godkänt för profylax av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom tidigare stroke/TIA, ålder ≥ 75 år, hypertoni, diabetes mellitus eller symtomatisk hjärtsvikt (NYHA-klass ≥ II) (16).
 
Renal utsöndring står för ungefär 27% av total clearance (16). Hos personer med CrCL 51–80 ml/min, 30–50 ml/min respektive 15–29 ml/min ökade AUC av apixaban med 16%, 29 % respektive 44% jämfört med hos personer med normal CrCL. Nedsatt njurfunktion hade ingen tydlig effekt på sambandet mellan plasmakoncentrationen av apixaban och anti-FXa-aktiviteten.
 
Hemodialys som inleddes två timmar efter administrering av en singeldos av apixaban 5 mg, reducerade AUC för apixaban med 14% hos 8 ESRD patienter, vilket motsvarar ett dialysclearance för apixaban på 18 ml/min (16, 17). Därmed är hemodialys sannolikt inte en effektiv metod för hantering av apixabanöverdosering.
 
Halvering av dosen (till 2,5 mg x 2) rekommenderas för patienter som uppfyller minst två av följande kriterier: ålder ≥80 år, kroppsvikt ≤60 kg eller serumkreatinin ≥133 µmol/l (16). Eftersom det finns mycket begränsad klinisk erfarenhet hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min eller hos patienter som genomgår dialys, rekommenderas inte apixaban till dessa patienter. I USA har FDA godkänt behandling till hemodialyspatienter i dosen 5 mg x 2, alternativt dosreduktion till 2,5 mg x 2 om >80 år eller <60 kg (11). Dessa rekommendationer bygger dock enbart på studier om läkemedlets farmakokinetik och farmakodynamik hos ESRD patienter.
 
ARISTOTLE-studien hade som mål att visa att apixaban inte var sämre än warfarin för att förebygga stroke och embolism hos patienter med förmaksflimmer och ytterligare en riskfaktor för stroke (5, 18). Dosreduktion gavs till patienter som uppfyllde minst två av följande kriterier: ålder ≥80 år, kroppsvikt ≤60 kg eller serumkreatinin ≥133 µmol/l. Runt 3000 patienter med förmaksflimmer och eCrCL 25-50 ml/min återfanns i studien varav ca 300 patienter med eCrCL ≤30 ml/min men separat subgruppsanalys för dessa finns ej publicerat. Av patienterna med eCrCL ≤50 ml/min fick 24% reducerad dos apixaban. Hos patienter med eCrCL ≤50 ml/min var effekten av apixaban jämfört med warfarin på stroke och embolism inte signifikant skild från de med bättre njurfunktion. Dessa patienter hade hälften så många blödningar (3,2%/år) med apixaban som med warfarin (6,4%/år) och den relativa riskreduktionen för blödning var signifikant lägre hos patienter med eGFR ≤50 ml/min enligt både Cockroft-Gault (HR 0,50 95% CI 0,38-0,66 interaktionens P=0,005) och CKD-EPI (HR 0,48 95% CI 0,37-0,64 P=0,003).
 
AVERROES-studien jämförde apixaban 5 mg x 2 med acetylsalicylsyra (ASA) 81-324 mg/dag, för patienter där warfarinbehandling bedömts olämpligt (3, 19). 1697 patienter återfanns i subgruppen CKD 3 (eGFR <60 mL/min, 30% av kohorten) och reducerad dos gavs till patienter som uppfyllde minst två av kriterierna ålder ≥80 år, kroppsvikt ≤60 kg eller serumkreatinin ≥133 µmol/l. Detta ledde till att 6% av patienterna fick reducerad dos apixaban. Signifikant reduktion av strokerisk kunde påvisas jämfört med ASA hos CKD patienter, men ingen signifikant skillnad i blödningsrisk. 

Metaanalyser

Harel et al publicerade en metaanalys av åtta randomiserade kliniska prövningar med sammanlagt 10 616 patienter, där NOAK jämfördes med warfarin och där patienter med eCrCL 30-50 ml/min hade inkluderats (20). De fann ingen signifikant skillnad gällande effekt eller blödningsrisk hos patienter med eCrCL <50 ml/min. Det fanns ingen subanalys av olika typer av blödningar.
 
Den relativa minskningen av blödningsrisk hos NOAK jämfört med warfarin var mindre i centra där andelen av tiden inom terapeutiskt INR översteg 66% (t.ex. Sverige) (21). Dock har ingen subgruppsanalys av detta publicerats för patienter med kronisk njursvikt för någon NOAK.
 
En nyligen publicerad metaanalys fokuserar på blödningsrisken av apixaban jämfört med vitamin K-antagonister, lågmolekylärt heparin, ASA eller placebo hos patienter med nedsatt njurfunktion (22). Enligt denna analys, som omfattar sex studier och drygt 40 145 patienter, är blödningsrisken något mindre med apixaban än övriga läkemedel hos patienter med CrCL 50-80 ml/min (riskkvot 0,8; 95% CI 0,66-0,96). Hos patienter med CrCL <50 ml/min var blödningsfrekvensen lika stor. Det fanns ingen subanalys av olika typer av blödningar.
 
Ytterligare en metaanalys undersökte fem randomiserade kliniska prövningar med sammanlagt 72 845 förmaksflimmerpatienter som randomiserats till NOAK eller warfarin (inkluderande den i Europa ännu ej godkända substansen edoxaban) (23). Man kunde inte påvisa skillnad i säkerhet eller effekt för de olika substanserna vid olika njurfunktionsnivåer. Indirekta jämförelser mellan substanserna tydde på att apixaban och edoxaban hade färre blödningar hos patienter med måttligt sänkt njurfunktion (CrCL 25-49 mL/min) jämfört med dabigatran och rivaroxaban.

 Uppskatta njurfunktionen

Det är i nuläget inte helt klarlagt vilken metod som bör användas för bedömning av njurfunktionen vid dosering av NOAK. Rekommendationerna från European Heart Rythm Association och European Society of Cardiology (24, 25) är att Cockroft-Gault-formeln bör användas för skattning av njurfunktion vid dosering av NOAK, då detta använts i de flesta studier. Det är välkänt att de olika metoderna för njurfunktionsbestämning kan ge stora skillnader i uppskattad GFR. Som exempel kan nämnas att signifikant minskning av strokerisk hos patienter med eGFR ≤50 ml/min erhölls i ARISTOTLE-studien när njurfunktionen bedömdes med CKD-EPI, men inte när man använde Cockroft-Gault eller Cystatin C-baserade formler (18).
 
En studie jämförde uträknat eGFR med Cockroft-Gault respektive MDRD hos 4120 patienter med förmaksflimmer (26). Bland de 1414 patienter som var ≥80 år var 14,9% olämpliga för behandling med dabigatran då man använde Cockroft-Gault men hade ansetts lämpliga om MDRD använts. Av patienterna som var <80 år hade 0,8% fler bedömts lämpliga kandidater för dabigatranbehanding och 5,3% hade fått högre dos om MDRD använts jämfört med Cockroft-Gault. För rivaroxaban hade 0,3% fler bedömts lämpliga för behandling och 13,5% hade fått högre dos.
I en studie på 910 patienter med förmaksflimmer och ett genomsnittligt eGFR på 62 (52-89) ml/min enligt Cockroft-Gault, jämfördes olika formler för uträkning av eGFR för dosering av NOAK (27). I jämförelse med Cockroft-Gault-formeln gav övriga formler en högre skattning av njurfunktionen. Doseringen av dabigatran baserat på eGFR skiljde sig hos 11,4% av fallen vid användning av MDRD jämfört med Cockroft-Gault, och hos 10% vid användning av CKD-EPI. För rivaroxaban var samma siffror 10% respektive 8,5%. För apixaban var siffrorna lägre, 1,4% respektive 1,5%. Hos patienter med eGFR <60 ml/min enligt Cockroft-Gault samt äldre var skillnaden större för dosering av dabigatran och rivaroxaban, mellan 13,2% och 30,4%. Skillnaden gällande apixaban var <5% hos dessa patienter. Resultaten stämmer överens med en annan studie på 376 patienter från Hawaii där dabigatrandosering studerades (28).
 
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) rekommenderar att Cockroft-Gault-formeln bör överges till förmån för MDRD, CKD-EPI eller den reviderade Lund-Malmöformeln (29). Således är det i nuläget inte helt klarlagt vilken formel som bör användas.