Frågor och svar om läkemedel - Nyhetsbrev från ULIC

Läkemedelsinformationscentralen publicerar regelbundet läkemedelsfrågor som kan vara av allmänintresse. Observera publiceringsdatumet, då vi inte uppdaterar svaren.

ULIC har nu stängt för semestrar fram till 10 augusti.

Solnedgång

Nummer 2, juni 2015

1. Dela Norspanplåster?
2. Förhöjda blodfetter vid behandling med karbamazepin

3. Alternativ till NSAID vid njurstensanfall

4. Plats i terapin för diabetesläkemedlen Vipidia och Lyxymia


Kan man dela Norspan-plåster?

"Jag är sjuksköterska och arbetar med äldre. Har en fråga gällande Norspan plåster. Kan det delas om till exempel läkare ordinerar 7,5 mkg. I det fallet skulle 1,5 plåster användas. Tacksam för svar!"

Sammanfattning

Delning av plåstren kan inte rekommenderas, då upptag och säkerhet inte har studerats. Risken för patienten verkar dock vara begränsad.

Svar

Tillverkaren avråder från att dela Norspan[1-3]. Orsaken till detta är att det inte finns några studier där man undersökt upptag, exponering och säkerhet vid behandling med ituklippta buprenorfinplåster[3,4]. 
 
Generellt gäller vid plåsterberedningar att man inte kan garantera att patienten får rätt dos om plåstret har delats. Vid vissa typer av depotplåster kan dessutom själva depotfunktionen förstöras, så att all aktiv substans administreras direkt efter administrering[5]. Detta gäller dock inte för matrixplåster som Norspan. Vid delningen kan dock andra problem uppstå, som kan påverka upptaget. Exempelvis kan man tänka sig att den läkemedelsavgivande delen av plåstret inte fäster lika bra mot huden då den kommer i kontakt med luften på ett sätt som inte är avsett.
 
Regelmässig delning av plåstren kan alltså inte rekommenderas, men riskerna för patienten förefaller vara begränsade. Om det finns starka skäl att i något läge använda ett halvt Norspanplåster verkar det klokt att dela tvärs över (från hörn till hörn) och fästa plåstret ordenligt med tejp eller häfta. Den överblivna halvan kan inte sparas för senare användning.     
 
Eftersom det finns buprenorfinplåster i fler styrkor i andra länder, kan en möjlig lösning vara att förskriva på licens. I USA finns t ex Butrans® i styrkorna 5, 7.5, 10, 15 och 20 mikrog/h[6].


Förhöjda blodfetter vid behandling med karbamazepin

"Hos ett barn som har epilepsi och behandlas med Tegretol har det upptäckts att LDL är förhöjt. Enligt FASS kan en mycket sällsynt biverkning vara förhöjt kolesterolvärde. Tegretol interagerar också med Simvastin.

Nu undrar jag vad som finns i litteraturen kring detta. Reversibelt? Klinisk betydelse? Bör man byta medicin? Särskilt känsliga individer? Jag och mina kolleger har inte varit med om detta, men vi kollar ju inte rutinmässigt kolesterol."

Sammanfattning

Karbamazepin och andra enzyminducerande antiepileptika har en väldokumenterad men till synes relativt begränsad påverkan på kolesterolvärden. Den kliniska relevansen är inte känd. Effekten är reversibel.

Svar

Ett flertal studier visar att karbamazepin och andra enzyminducerande antiepileptika har negativ påverkan på blodfetter. Effekten förefaller dock relativt begränsad. Mekanismen är inte helt utredd, men det är känt att CYP450-enzymer katalyserar vissa steg i kolesterolsyntesen.
 
Påverkan på serumlipiderna hos vuxna
I en studie mättes serumlipider hos 34 vuxna epilepsipatienter före respektive sex veckor efter byte från karbamazepin eller fenytoin till lamotrigin eller levetiracetam[1]. Bytet från karbamazepin eller fenytoin innebar en minskning i totalkolesterol (i genomsnitt -0,64 mmol/l) och triglycerider (-0,53 mmol/L). Skillnaden i LDL var inte signifikant. I en subgruppsanalys anges en minskning i HDL (-0,18 mmol/L) hos de 19 patienter som bytte från karbamazepin. En svaghet med denna studie är att forskarna ibland redovisar effekten hos patienter på karbamazepin/fenytoin och ibland patienter med antingen karbamazepin eller fenytoin. Det ligger nära till hands att misstänka att man utelämnat resultat som inte blivit signifikanta. De genomsnittliga förändringarna i lipidvärden var dessutom relativt begränsade, i genomsnitt omkring 10%. Triglyceriderna minskade däremot med 33%.  
 
Samma forskargrupp publicerade senare en mindre studie där 13 patienter switchades från karbamazepin eller fenytoin till topiramat[2]. Även här hade blodfetterna sjunkit vid provtagning minst 6 veckor efter bytet: Totalkolesterol med 15%, triglycerider 29%, LDL 13% och HDL med 18%.
 
I en fall-kontrollstudie hade 29 patienter behandlade med karbamazepin högre totalkolesterol, HDL och LDL än åldersmatchade kontroller[3]. Triglyceriderna var inte signifikant förhöjda.   
 
Påverkan på serumlipiderna hos barn
Lipidnivåerna hos barn verkar påverkas på samma sätt vid behandling med karbamazepin. Detta har visats i både fall-kontrollstudier [4,5] och longitudinella studier[6-8]. 
 
Det finns också ett par studier som gett motsägande resultat. En studie visade ingen påverkan på totalkolesterol, LDL, HDL eller triglycerider hos 22 barn efter insättning av karbamazepin i dosen 10-15 mg/kg/dygn[9]. Däremot ökade lipoprotein (a), som anses vara en riskfaktor för ateroskleros och tromboser[10]. I denna studie jämfördes prover tagna före insättning med prover tagna efter 3, 6 och 12 månaders läkemedelsbehandling[9]. 
 
Klinisk värdering
Det är svårt att värdera den kliniska relevansen av antiepileptikas påverkan på blodfetterna. Den genomsnittliga ökningen är ganska måttlig, medan enstaka patienter drabbas av en större lipidökning[2]. Vi hittar inga studier som jämför hjärt-kärlsjuklighet hos epilepsipatienter som behandlats med olika typer av antiepileptika under lång tid. Även om det hade funnits sådana studier, finns en risk att det finns andra skillnader mellan patientgrupper som fått olika typer av antiepileptika.
 
Allt tyder på att effekten är reversibel[1,2,7,8,11]. Hos ett barn som behandlas under några år och där epilepsiläkemedlen därefter kan fasas ut, förefaller därför riskerna ganska begränsade. Om det är möjligt kan man förstås prova att byta till ett läkemedel som inte är enzyminducerande, men det förefaller viktigare att ha en välkontrollerad epilepsi. Vid mångårig behandling kan en påverkan på lipidnivåerna förstås ha större effekt, särskilt om man tillhör det fåtal patienter som får en större påverkan på lipidnivåerna. Om behovet av antiepileptika kvarstår när patienten blivit något äldre finns det kanske fler alternativ då?   
 
En mindre studie hos 20 barn visar att den påverkan karbamazepinbehandlingen hade på totalkolesterol, HDL och LDL helt kunde reverseras vid kostomläggning till en diet med mindre fett[7].


Alternativ till NSAID vid njurstensanfall?

"Diklofenak är ju ifrågasatt bland annat för att det är ett dåligt alternativ ur miljösynpunkt. Finns det några alternativ till diklofenak vid njurstensanfall?"

Sammanfattning

Både nationella och internationella riktlinjer kring akut smärtbehandling vid njurstensanfall rekommenderar behandling med NSAID i första hand. Andrahandsalternativ är en opioid. Jämförelser mellan NSAID och placebo är ringa men talar för att NSAID har effekt. Det saknas jämförelser mellan opioider och placebo. Jämförande studier mellan NSAID och opoioder har överlag visat en bättre effekt av NSAID. Den NSAID som oftast har ingått i studier är diklofenak, som regel givet intramuskulärt, men det finns även studier för indometacin, ketorolak, tenoxikam, piroxikam, parecoxib och ketoprofen, oftast administrerade intramuskulärt eller rektalt. Den opioid som oftast har ingått i studier är petidin, oftast givet intramuskulärt, men det finns också enstaka studier för morfin, ketobemidon och oxikodon givna intramuskulärt eller intravenöst.
 
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att avgöra om något NSAID är att föredra framför ett annat, och detsamma gäller opioider. Det finns dock inget som talar för att det skulle vara någon skillnad i effekt.

Svar

I vårdriktlinjer från Akademiska sjukhuset från 2013 rekommenderas behandling med diklofenak 75 mg intramuskulärt/suppositorium (im/supp) vid akut njurstensanfall [1]. Som alternativ anges Spasmofen supp. För vidare självmedicinering för anfallskupering rekommenderas suppositorier diklofenak 50 mg. Det saknas dock referenser till denna rekommendation. Det finns också två riktlinjer i Kvalitetshandboken, en från 2012 och en från 2014, där man i båda rekommenderar diklofenak 75 mg im vid akut njurstensanfall [2, 3]. För vidare självmedicinering för anfallskupering rekommenderas suppositorier diklofenak 50 mg. Även här saknas dock referenser.
 
I Läkemedelsboken rekommenderas i första hand NSAID vid akut njurstensanfall och man anger som exempel diklofenak 50 mg im [4]. Som alternativ anger man morfinpreparat, exempelvis Spasmofen im. Som självmedicinering för anfallskupering rekommenderas också ett NSAID, och man ger som exempel diklofenak supp 50 mg. Som alternativ anges morfinpreparat, exempelvis Spasmofen supp. Det saknas dock referenser till rekommendationen.
 
I Viss rekommenderas diklofenak 50-75 mg im som förstahandsval vid akut njurstensanfall [5]. Som alternativ rekommenderas supp Spasmofen eller inj Ketogan. För vidare självmedicinering för anfallskupering rekommenderas supp diklofenak 50 mg eller supp Spasmofen. Det saknas dock referenser.
 
I en Cochrane-review från 2005 där man gick igenom studier som jämfört NSAID med opioider vid akut njurstensanfall konstaterar man att NSAID bör vara förstahandsmedel då det har visat bättre effekt på smärtan med färre biverkningar [6]. Den jämförelseopioid som oftast förekom var petidin, men enstaka studier hade använt morfin, kodein, ketobemidon och oxikodon. I genomgången anges att det inte är möjligt att avgöra om något enskilt NSAID är bättre än något annat. Om man väljer att smärtlindra med opioider rekommenderas att man undviker petidin på grund av hög biverkningsfrekvens i form av kräkningar.
 
European Association of Urology rekommenderar i sina guidelines att njurstenssmärta i första hand behandlas med NSAID. I andra hand rekommenderar man hydromorfon, pentazocin eller tramadol [7]. Spasmolytika rekommenderas i tredje hand. Även de rekommenderar att man avstår från petidin om man väljer opioider, på grund av biverkningsprofilen.
 
I en översiktsartikel från 2013 rekommenderas ett NSAID som förstahandsval vid njurstenssmärta pga bäst visad effekt [8]. Denna översiktsartikel hänvisar i sin tur till en systematisk genomgång av behandling av njursten, bl.a. behandling av akut njurstensanfall och anfallskupering  [9], där man kommer fram till att NSAID har bäst dokumenterad effekt. Slutsatsen baserades på två randomiserade, placebokontrollerade klinisk prövningar. I den ena randomiserades 112 patienter med akut njurstensanfall till behandling med indometacin supp eller placebo. Man fann att 11% (6/55) av de som fick indometacin krävde ytterligare smärtlindrande behandling jämfört med 32% (18/57) för placebo, vilket var en statistiskt signifikant skillnad [10]. I den andra studien randomiserades 80 patienter till anfallskuperande behandling med diklofenak po eller placebo [11]. 10% av de som fick diklofenak behövde läggas in på sjukhus ytterligare en gång jämfört med 67% för placebo, vilket var en statistiskt signifikant skillnad. Beträffande behandling med opioider vid akut njurstensanfall återfanns inga randomiserade, kliniska prövningar mot placebo, men man angav att den kliniska erfarenheten talade för att behandlingen har effekt.
 
Det finns enstaka studier som har jämfört olika opioider mot varandra.
- I en randomiserad studie jämfördes effekten av intravenös behandling med morfin eller petidin hos 94 patienter med akut njurstensanfall [12]. Man såg ingen skillnad i smärtlindrande effekt.
- I en randomiserad studie jämfördes effekten av tramadol iv med petidin iv hos 47 patienter med akut njurstensanfall [13]. I denna studie uppvisade petidin större smärtlindrande effekt.
 
Det finns några studier som har jämfört olika NSAID sinsemellan vid behandling av akut njurstensanfall.
- I en studie randomiserades 123 patienter till intravenös behandling med tenoxikam, lornoxikam eller dexketoprofen, vilka befanns ha likvärdig smärtlindrande effekt [14].
- I en annan studie jämfördes den smärtlindrande effekten av parecoxib iv med ketoprofen iv [15]. I studien ingick 338 patienter som randomiserades till det ena eller andra läkemedlet. Ingen skillnad i effekt påvisades.
 
Det finns även äldre studier som jämfört olika NSAID sinsemellan vid behandling av akut njurstensanfall. Dessa är dock av sämre kvalitet på så sätt att primär effektvariabel inte redovisas eller är otydlig, samt att det är otydligt hur effekten har utvärderats statistiskt och hur bortfall har hanterats.
- I en randomiserad studie som jämförde ketoprofen po mot diklofenak po hos 86 patienter sågs ingen skillnad i effekt [16].
- I en randomiserad studie som jämförde ketorolak im med diklofenak im hos 57 patienter sågs ingen skillnad i effekt [17].
- I en randomiserad studie som jämförde piroxikam im med diklofenak im hos 64 patienter sågs ingen skillnad i effekt [18].
 
Antimuskarina läkemedel såsom atropin anses teoretiskt kunna förbättra smärtlindringen vid njursten genom att inducera relaxation i den glatta muskulaturen, och därigenom minska uretärkramp. Detta är dock ringa undersökt i studier. 178 patienter med njurstenssmärta randomiserades till att få butylskopalamin eller placebo i kombination med morfin i en randomiserad studie från 2005[19]. Man kunde inte påvisa någon signifikant skillnad i morfinbehov vid samtidig administrering av butylskopalamin. I en mindre studie från 2012 av 80 patienter med akut njurstensanfall och som randomiserades till behandling med morfin+ketorolac med eller utan butylskopolamin sågs en något större smärtlindring bland de som fick tilläggsbehandling med butylskopolamin, motsvarande 1,2 cm VAS [20].  I ytterligare en studie från 2012 randomiserades 550 patienter med akut njurstensanfall till behandling med diklofenak supp med eller utan tillägg av papaverin iv. Tilläggsbehandling medförde en större smärtlindring motsvarande 1-1,2 cm VAS [21].


Plats i terapin för Vipidia och Lyxymia

Vipidia (alogliptin)  är  en  DPP-4-hämmare  godkänd som  tilläggsbehandling  tillsammans  med  andra  glukossänkande läkemedel  när  dessa,  tillsammans  med  kost  och  motion,  ger  otillräcklig  glukoskontroll  vid  typ  2-diabetes. Behandling med DPP-4-hämmare har låg prioritet (prioritet 7), men kan övervägas hos patienter där behandling  med  metformin  samt  en  sulfonureid  eller  insulin  är  otillräcklig,  eller  när  dessa  inte  är lämpliga. 

Lyxymia (lixisenatid) är en GLP-1-receptoragonist godkänd för behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 i kombination med orala glukossänkande läkemedel och/eller basinsulin när dessa i kombination med diet och motion inte  ger tillräcklig glykemisk kontroll. Det tillhör  samma läkemedelsklass som exenatid (Byetta) och liraglutid (Victoza). Säkerheten vid långtidsbehandling är dock ofullständigt känd. Återhållsamhet med lixisenatid rekommenderas därför tills vidare. En 3-årsstudie pågår för närvarande. GLP-1-analoger har i Socialstyrelsens nationella riktlinjer för diabetesvården prioritet 6.

Vid  läkemedelsbehandling  av  typ  2-diabetes  bör  enligt Socialstyrelsens  nationella   riktlinjer  för diabetesvården metformin  ordineras  som  förstahandsval  om  inte  intolerans  eller  kontraindikation föreligger (prioritet 1). Sulfonylurea (SU, prioritet 4), repaglinid eller NPH-insulin är andrahandsval (prioritet  3-4). Behandling  med  andra  läkemedelsgrupper  har  lägre  prioritet;  GLP-1-analoger  (prioritet  6), DPP4-hämmare (prioritet 7), akarbos (prioritet 9), långverkande insulinanaloger (prioritet 9-10), pioglitazon (prioritet 10), samt SGLT-2-hämmare (prioritet 10).

De fullständiga texterna med bakgrundsdokumentation kan laddas ned från http://www.lul.se/plats-i-terapin.