Frågor och svar - nummer 3 2015

Nummer 3, november 2015

1. Riskabelt att ta kosttillskottet Vitaepro tillsammans med Eliquis?
2. Kopparförgiftning av spiral?

3. Metabola effekter av betablockerare

4. Läkemedel via PEG 

PEG feeding tubePEG, Perkutan Endoskopisk Gastrostomi. Bild: Cancer Research UK.


Riskabelt att kombinera Vitaepro och Eliquis?

"En patient som behandlas med Eliquis vill ta kosttillskottet Vitaepro. Finns det några kända risker med detta?"

Sammanfattning

Omega-3-fettsyror uppges i kombination med apixaban (Eliquis) kunna stärka den antikoagulerande effekten. Inga fallrapporter om ökad blödningstendens vid samtidig behandling med apixaban och omega-3-fettsyror har dock återfunnits i litteraturen. Samtidig behandling är ingen kontraindikation, men behandlingen bör övervakas.

För de övriga innehållsämnena finner vi inga kända interaktioner med apixaban. Dock är informationen om astaxanthin, lutein och zeaxanthin mycket begränsad. Astaxanthin har i en in vitro-studie med humanhepatocyter visats öka aktiviteten av två enzymer som metaboliserar läkemedel, CYP3A4 och CYP2B6. Den kliniska relevansen av detta är oklart. CYP3A4 metaboliserar många läkemedel, däribland apixaban.

Svar

VitaePro innehåller astaxanthin, zeaxanthin, lutein, C-, D-, E-vitamin, selen, och omega 3- EPA, DHA fettsyror. Inga interaktioner mellan dessa ingredienser och apixaban återfinns vid sökning i databasen SFINX. Astaxanthin, zeaxanthin och lutein hör till en naturligt förekommande grupp ämnen som kallas karotenoider. Dessa är pigment som finns i växter, inklusive frukt och grönsaker, och har antioxidativa effekter. Som regel saknas information om läkemedelsinteraktioner med naturpreparat/kosttillskott då formella interaktionsstudier sällan görs för denna typ av preparat. Inga kända uppgifter om läkemedelsinteraktioner för astaxanthin, zeaxanthin och lutein återfinns i standardverket Dietary supplements eller databasen Micromedex. Sökning i PubMed på respektive substansnamn samt ”drug interactions” ger inga relevanta träffar. Enligt en utredning gjord av ULICs norska motsvarighet RELIS finns inga kända biverkningar eller interaktioner för lutein eller zeaxanthin. Astaxanthin har enligt den norska utredningen i en in vitro-studie med humanhepatocyter visats öka aktiviteten av CYP3A4 och CYP2B6 (enzymer som bland annat metaboliserar läkemedel), men man anger att den kliniska relevansen av detta fynd är oklar. CYP3A4/5 metaboliserar apixaban, och samtidig administrering av astaxanthin och apixaban skulle därför teoretiskt kunna ändra farmakokinetiken för apixaban. Dock utsöndras 50% av den administrerade apixabandosen oförändrad, vilket borde minska risken för eventuell interaktion.

EPA (eicosapentaenoic acid) och DHA (docosahexaenoic acid) ingår även i fiskolja/omega-3 preparat. Det är känt sedan tidigare att fleromättade fettsyror kan öka blödningsrisken genom att förlänga blödningstiden och reducera trombocyternas aggregeringsförmåga. Mot denna bakgrund brukar man varna om samtidig behandling med apixaban och omega-3-fettsyror. I databasen MicroMedex finns dock inga uppgifter om interaktion mellan apixaban och omega 3-fettsyror.
 
Generellt brukar man rekommendera att patienter som behandlas med antikoagulantia undviker att använda naturpreparat på grund av den begränsade kunskapen kring eventuella interaktioner.


Förgiftningssymtom av kopparspiral

"Kan kopparspiral ge förgiftningssymtom? I kombination med zinkbrist?"

Sammanfattning

Begränsade data tyder på att det kan finnas ett samband mellan användning av vissa typer av kopparspiraler, särskilt spiral av typen Paragard T380a, och förhöjda nivåer av koppar i serum. Det är oklart om detta är associerat till toxiska effekter.  Zinkbrist kan försämra förmågan att utsöndra koppar, men det är inte känt om zinkbrist kan påverka kopparhalten i serum hos spiralanvändare.

Svar

Det finns visst stöd för ett samband mellan förhöjda nivåer av koppar i serum och användning av vissa typer av kopparspiral. Vid litteratursökning i PubMed har tre studier återfunnits där man har rapporterat en ökning av kopparnivån i serum hos användare av kopparspiral. Två av studierna handlar om spiral av typen T380A. I WHOs internationella biverkningsdatabas Vigibase finns 8 rapporter från USA (3 från vårdpersonal och 5 från konsumenter) där kopparspiral av typen Paragard T 380a misstänktes orsaka en ökad kopparnivå. Rapporterade biverkningar var bland annat illamående, förvirring, premenstruell dysfori och panikattack. Det bör dock noteras att rapporterna i Vigibase inte behöver vara sambandsbedömda.

En nyligen genomförd studie rapporterade en liten men signifikant ökning av kopparserumnivåer (ej toxiska nivåer) tre månader efter insättning av kopparspiral av typen T380A. Någon jämförelse mot icke-användare fanns dock inte.
 
I en annan studie sågs en signifikant ökning av blodkopparnivåer bland T380A-användare jämfört med icke-användare; 216,63 vs 107,47 ug/dL (p≤0,001), vilket var över det normala intervallet på 80-160 ug/dl.  Enligt författarna var de kopparnivåer som observerades bland T380A-användare i denna studie högre än de nivåer som brukar kunna ge upphov till gastrointestinala symtom (serumnivå >200 mikrogram/dL och helblodskoncentration >287 mikrogram/dL), men lägre än de nivåer som anses levertoxiska (blodnivåer >798 mikrogram/dL).
 
En artikel från 70-talet rapporterade att kopparjoner kan passera över till blod från livmodern, vilket ökar cirka 1% blodkopparkoncentrationen med ca 1% hos användare av kopparspiral av typen T200A. Detta kunde dock inte bekräftas i en senare studie. Båda studierna saknade jämförelsegrupp i form av icke-användare av kopparspiral.
 
I ytterligare fyra studier sågs ingen signifikant skillnad i plasmakopparkoncentrationer mellan användare av kopparspiral av typerna T120, T130, T200, ML250 och ML375 och icke-användare.


Metabola effekter av betablockerare

"Jag har noterat att patienter med diabetes som behöver betablockerare ofta verkar få karvedilol. Vilka är de metabola effekterna av betablockerare? Och finns det studier som jämfört metabol effekt mellan olika sorters betablockerare? "

Sammanfattning

I flera studier har beta-receptor-antagonister visats kunna höja blodsockernivån, HbA1C, insulinresistensen och även öka risken för injuknande i typ-2 diabetes. Även försämrade blodfettsvärden har observerats.

En amerikansk studie omfattande 1235 patienter med typ-2 diabetes (GEMINI) visade att karvedilol till skillnad från metoprolol inte gav någon signifikant ökning av HbA1C, ingen viktuppgång och att insulinresistensen minskade. Triglyceridvärdena steg i båda grupperna men ej lika mycket i karvedilolgruppen. Vid en retrospektiv analys av den europeiska COMET-studien konstaterades en högre incidens av diabetes i metoprolol-behandlade patienter jämfört med patienter som behandlats med karvedilol. Ett flertal mindre explorativa studier har gjorts för andra betablockerande preparat, framförallt nebivolol, med delvis lovande resultat.

Svar

Metabola effekter av betablockerare
I FASS finns mycket lite omnämnt vad gäller metabola biverkningar av betablockerare. För metoprolol anges viktökning som en mindre vanlig och förvärrande av latent diabetes som en sällsynt biverkan; för atenolol nämns inget om metabola biverkningar, för bisoprolol rapporteras förhöjda triglycerider som en sällsynt biverkan och för karvedilol rapporteras hyperglykemi som en vanlig biverkan i början av behandlingen. I flera studier har dock beta-receptor-antagonister visats kunna höja blodsockernivån, HbA1C, insulinresistensen och även öka risken för injuknande i typ-2 diabetes. Även försämrade blodfettsvärden har observerats. Betablockerare är dock en heterogen klass av läkemedel och förekomsten av metabola biverkningar skiljer sig mellan olika preparat.

De bakomliggande orsakerna till metabol påverkan vid beta-adrenerg receptor-blockad är ofullständigt kända men flera mekanismer har föreslagits. I en färsk review av Ripley et al. ges en översikt. En väletablerad teori är att vasokonstriktion och minskad perifer cirkulation (ses framför allt vid oselektiv beta-adrenerg blockad) bland annat genom minskat sockerupptag i vävnaderna ger förhöjda blodsockernivåer med insulinresistens som påföljd. Mekanismen anses vara kompensatoriskt ökad insulinfrisättning och nedreglering av insulinreceptorer. Vasokonstriktion kan även ge störd endotelial funktion vilket också kan ge metabol påverkan. Behandling med betablockerare sänker vidare energianvändningen både vid arbete och i vila och kan ge viktuppgång, vilken i sig kan inducera både insulinresistens och förhöjda blodfetter. Betablockerare minskar också metabolismen av fett, bland annat genom att hämma lipoproteinlipas i muskler.

Jämförande studier – metabola effekter av olika betablockerande preparat
Efter att ett par mindre studier antytt att karvedilol hade en gynnsam metabolisk profil genomfördes en amerikansk, dubbel-blind studie omfattade 1235 patienter med typ-2 diabetes (GEMINI) för att utvärdera metabola effekter av karvedilol vs metoprolol. I den grupp som behandlades med karvedilol sågs till skillnad från metoprolol-gruppen ingen signifikant ökning av HbA1C, ingen viktuppgång och att insulinresistensen minskade. Triglyceridvärdena steg i båda grupperna men ej lika mycket i karvedilolgruppen. Vid en retrospektiv analys av den europeiska COMET-studien, där effekten av metoprolol vs karvedilol vid hjärtsvikt tidigare undersökts, konstaterades en högre incidens av diabetes hos metoprololbehandlade patienter. Förekomst av diabetes (även nydebuterad) samt metoprololbehandling korrelerade i studien oberoende av varandra med ökad dödlighet. Mekanismen bakom karvedilols gynnsammare metabola profil är inte känd men preparatet har även en alfareceptorblockerande effekt som ger en viss kärldilatation samt antioxiderande effekter. Ett flertal mindre explorativa studier har gjorts för andra betablockerande preparat med vasodilaterande effekter, framförallt nebivolol (en selektiv beta 1-receptor-antagonist som stimulerar NO-frisättning från endotelceller), med delvis lovande resultat.


Bästa sättet att ge läkemedel via PEG?

"Jag arbetar på ett vårdboende där flera personer får sina läkemedel i PEG*. Vanligen krossas alla läkemedel för att sedan blandas med vatten och ges i PEGen.  Personalen utsätter sig för mycket "damm" från medicinerna dagligen. Jag undrar om vi inte skulle kunna blötlägga medicinerna och lösa upp dem i vatten, istället för att först krossa dem och sedan blanda dem med vatten? Blir det någon egentlig skillnad?
 
Exempel på aktuella läkemedel: Trombyl, Furix, Seloken, Tegretol, Keppra, Levetiracetam filmdragerad, Alvedon, Baklofen, Bisoprolol, Cetirizin, Lanzoprazol munsönderfallande och Gabapentin kapsel."

(*PEG=Perkutan Endoskopisk Gastrostomi)

 

Svar

Då man ska ge läkemedel i PEG eller sond bör man i första hand välja flytande beredningsformer. Om sådana saknas är det bättre att lösa upp tabletter i vatten än att krossa, om detta är möjligt. Många vanliga tabletter och munlösliga tabletter löser sig i vatten på några minuter. Lägg tabletterna i en spruta och tillsätt 10 ml sterilt vatten. I andra hand kan tabletten lösas i en medicinbägare med lite vatten, för att sedan dras upp  i sprutan. Brustabletter ska alltid lösas upp i ett öppet kärl och "brusa klart" innan de ges.

Att krossa tabletter är ett sämre alternativ. Förutom att skapa arbetsmiljöproblem för personalen innebär krossningen en teoretisk risk för molekylförändringar eller komplexbildning. Särskilt stor risk för detta blir det om man samtidigt krossar flera olika tabletter. Enligt Läkemedelsverkets kunskapsunderlag om enteral läkemedelsadministrering ska flera olika tabletter inte krossas och ges tillsammans i sond eller PEG. 

Filmdragerade tabletter bör om möjligt undvikas, då de sällan går att lösa upp och vid krossning kan bilda flagor som riskerar att sätta igen sonden. Vanliga tabletter är bättre.

Hos patienter med PEG är det är alltså klokt att gå igenom läkemedelslistan och se om man kan ersätta vissa beredningar med andra som är mer lämpade. En klinikapotekare kan vara en resurs för förskrivaren i detta arbete. 

Trombyl (acetylsalicylsyra): Vanlig tablett, löser sig troligen i vatten.
 
Furix (furosemid), Seloken (metoprolol), baklofen: 
Prova om tabletterna kan lösas i vatten istället för att krossas.
 
Tegretol (karbamazepin):
Oral lösning finns. Späd med några ml vatten.
 
Keppra (levetiracetam) och Levetiracetam filmdragerad:
Tabletterna är filmdragerade. Finns som oral lösning. Om denna är trögflytande kan den lösas upp i vatten innan den tillsätts i PEGen.
 
Alvedon (paracetamol):
De vanliga tabletterna är filmdragerade. Paracetamol finns även som oral lösning, munsönderfallande tabletter, dospåsar för upplösning i vatten och brustabletter.  Alla har sina för- och nackdelar. Den orala lösningen är trögflytande och bör spädas med några ml vatten innan den ges. Den innehåller också socker. Om brustabletter ges till patienter som behöver kontinuerlig behandling, blir istället den sammanlagda natriummängden ganska stor. Munsönderfallande tabletter och dospåsar ingår inte i högkostnadsskyddet. 

Bisoprolol: Välj vanliga tabletter - vissa fabrikat (t ex Krka, Sandoz, STADA) är filmdragerade! Förskrivaren bör kryssa i att generiskt utbyte inte får göras på apoteket.

Cetirizin: Tabletterna är filmdragerade. Zyrlex® finns som oral lösning och orala droppar.

Lanzoprazol munsönderfallande: Kan lösas i vatten och ges i sond/PEG. 

Gabapentin: Kapslarna kan öppnas och innehållet tömmas ut. Gabapentin finns också som tablett, men eftersom dessa är filmdragerade är kapseln förmodligen ett bättre val.