Frågor och svar - nummer 3 2016

1. Morfinupptag efter gastric bypass
2. Nypozin joint cream vid Waranbehandling
3. Interaktion mellan allopurinol och ACE-hämmare  
4. Högt prolaktin som biverkning av protonpumpshämmare 
5. Välkommen till Mellansvenskt läkemedelsforum!



Morfinupptag efter gastric bypass

"Hur påverkas läkemedelsupptaget av morfin och Dolcontin efter en gastric bypass-operation?"

Svar

Enligt en nyligen publicerad artikel kan ökad biotillgänglighet av morfin förväntas efter Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), på grund av mycket snabb absorption av morfin och sannolikt också på grund av lägre distributionsvolym efter kirurgi, med uppnående av högre läkemedelsnivåer. Därför kan det vara klokt att administrera mindre uppdelade doser av morfin hos patienter efter RYGB för att undvika högre Cmax-värden, som kan vara förknippade med allvarliga biverkningar inklusive andningsdepression. Farmakokinetiken av morfins aktiva glukuronidmetabolit utvärderades inte i artikeln.

Dessutom rekommenderar samtliga genomgångna artiklar i ämnet att man undviker depotberedningar och enligt en artikel är klinisk praxis att man geberellt krossar tabletter till dessa patienter.


Nypozin joint cream vid Waranbehandling

"En av mina patienter undrar om det går bra att använda Nypozin kräm mot artros när hon har Waran (verkar innehålla kondroitinsyra, glukosamin och msm, bl.a.)."

Sammanfattning

En ökad effekt av warfarin har rapporterats vid samtidig behandling med glukosamin. Glukosamin har in vitro uppvisat hudpenetration och det kan därför inte uteslutas att behandling med glukosamininnehållande kräm kan leda till systemexponering.

Svar

Nypozin Joint Cream innehåller vatten, cetylalkohol, PEG-100, glycerylstearat, eukalyptusolja, mentol, propylenglykol, glukosaminsulfat, kondroitinsulfat, metylsulfonylmetan, fenoxyetanol, metylparaben, etylparaben, samt propylparaben.

I produktinformationen för per oralt administrerade glukosamininnehållande produkter anges att "Ökad effekt av antikoagulantia av kumarintyp (såsom warfarin) har rapporterats vid samtidig behandling med glukosamin. Patienter som behandlas med antikoagulantia av kumarintyp ska därför följas noga i samband med initiering och upphörande av glukosaminbehandling."

Försök in vitro på hud från råtta har visat att glukosaminsulfat upplöst i vatten i en koncentration på 5% passerar igenom huden med en hastighet motsvarande 13,27 µg/cm2/h. Glukosaminhydroklorid har också setts passera igenom mänsklig hud in vitro. Det kan därför inte uteslutas att behandling med glukosamininnehållande kräm kan leda till systemexponering. Hur stor denna kan vara kan dock inte med säkerhet avgöras.

I fallrapporter har förhöjt PK-INR rapporterats hos waranbehandlade patienter som påbörjat behandling även med kondroitin. Några undersökningar om eventuell hudpermeabilitet har dock inte återfunnits i litteraturen.

Beträffande metylsulfonylmetan har inga undersökningar om eventuell hudpermeabilitet eller interaktionspotential med warfarin återfunnits i litteraturen.


Hyperprolaktinemi av omeprazol?

"Frågan gäller en 50-årig man med hyperprolaktinemi (ca 7 ggr övre referensnivå för aktuellt lab). Man har inte hittat någon orsak till detta, men patienten äter omeprazol som jag vet kan påverka. Är detta specifikt för omeprazol eller är det en klasseffekt för PPI-preparat? Om så, finns något preparat som har mindre risk att ge prolaktinstegring."

Sammanfattning

Det finns sparsam evidens för en möjlig koppling mellan hyperprolaktinemi och behandling med PPI (protonpumpshämmare). Utifrån tillgängliga data verkar det vara en PPI-klasseffekt och det är inte möjligt att utvärdera om ett läkemedel har mindre potential att orsaka biverkan än andra. Dessutom kan det inte uteslutas risken för korsreaktivitet, dvs risken för att patienten som har utvecklat hyperprolaktinemi/galaktorré under behandling med en protonpumpshämmare kommer att utveckla samma reaktion om hen behandlas med en annan protonpumpshämmare. I det aktuella fallet kan sambandet mellan läkemedlet och patientens biverkan ej uteslutas. Vi rekommenderar att det aktuella fallet rapporteras till Läkemedelsverket.

Svar

Trots att gynekomasti rapporteras som biverkan av pantoprazol (sällsynt), lansoprazol (sällsynt), omeprazol (mycket sällsynt), esomeprazol (mycket sällsynt) samt rabeprazol (okänd frekvens), nämns varken hyperprolaktinemi eller galaktorré som biverkningar av dessa läkemedel i olika farmakologiska källor. Ett fåtal små studier på friska unga frivilliga visade ingen effekt av olika PPI på cirkulerande prolaktinnivåer. Det bör dock påpekas att dessa studier utförts huvudsakligen av samma grupp av forskare, är ganska små i storlek och har utförts under en mycket kort period för att definitiva slutsatser kan dras (omeprazol i en 60 mg peroral dos under en vecka till 8 frivilliga män; lansoprazol i 30 eller 60 mg perorala doser under en vecka till 12 frivilliga män; pantoprazol i en 40 mg peroral dos under två veckor till 12 frivilliga män; rabeprazol i en 20 mg peroral dos under två veckor till 12 frivilliga män.

Publicerade fallrapporter

Ett fall av galaktorré kopplat till hyperprolaktinemi efter behandling med omeprazol och lansoprazol hos en 13-årig flicka återfinns i Micromedex. Patienten, som behandlades med mefenamsyra pga migrän, utvecklade dyspeptiska symptom och befanns vara positiv för Helicobacter. Efter 4 dagars behandling med omeprazol 20 mg två gånger dagligen utvecklade patienten galaktorré, med serumprolaktinnivå på 288 ng/ml (referensnivå 2.7–22.4 ng/ml). Efter omeprazolsutsättning försvann galaktorré och inom 3 veckor minskade prolaktinnivåer till 17.5 ng/ml. Vid omeprazolsåterinsättning ökade patientens prolaktinnivåer till 26.6–70 ng/ml efter 6 veckors behandling, och nivåerna återvände till de normala inom 2 veckor efter behandlingsslut. Efter ytterligare en episod av huvudvärk, behandlades hon med domperidon och antiemetika. Inom 48 timmar utvecklades galaktorré och domperidon sattes ut. Hennes prolaktinnivå var 161 ng/ml. Sex månader senare, utvecklade patienten svår huvudvärk, illamående och kräkningar och yrsel som behandlades med diklofenak injektion, och, pga patientens tidigare erfarenheter med omeprazol, med lansoprazol. Tre dagar senare utvecklade patienten galaktorré med serumprolaktinsnivå 49.7 ng/ml, som normaliserades en vecka senare efter lansoprazolsutsättning.

Vid litteratursökning i Medline har två ytterligare fallrapporter av galaktorré kopplat till hyperprolaktinemi under behandling med PPI återfunnits. I det första fallet beskrivs en 32-årig kvinna som efter 7 dagars behandling med esomeprazol 40 mg/dygn pga GERD utvecklade bilateral galaktorré, med serumprolaktinnivå på 276 ng/ml. Efter att esomeprazol satts ut försvann galaktorré och inom 7 dagar minskade prolaktinnivåerna till 23 ng/ml. Behandlingen ändrades till pantoprazol, och ingen biverkan visades under följande månad. I det andra fallet beskrivs en 21-årig man som efter ett års behandling med lansoprazol 15 mg/dygn pga duodenit utvecklade galaktorré utan gynekomasti, med serumprolaktinnivå på 32 ng/ml. Efter att lansoprazol satts ut försvann galaktorré och inom en månad minskade prolaktinnivåerna till 20 ng/ml. Behandlingen ändrades till omeprazol, och ingen biverkan visades under följande månad.

Biverkningsrapporter

I WHOs internationella biverkningsdatabase Vigibase har 31 rapporter om hyperprolaktinemi (varav 18 omeprazol, 8 esomeprazol, 3 lansoprazol, 3 pantoprazol, 1 rabeprazol), 90 rapporter om galaktorré (varav 36 omeprazol, 19 lansoprazol, 17 esomeprazol, 15 rabeprazol, 6 pantoprazol) samt 9 rapporter om kombinerad hyperprolaktinemi/galaktorré (varav 2 omeprazol, 2 esomeprazol, 5 lansoprazol) i samband med PPI-behandling återfunnits, med några patienter som behandlades med mer än en PPI. Det är dock värt att påpeka att i de flesta fall saknas en bedömning av huruvida biverkningen har ett samband med läkemedlet, och förutom vårdpersonal kan även patienter och jurister anmäla biverkningar, och det kan inte uteslutas att vissa av rapporterna är dubbletter. Dessutom behandlades ett flertal patienterna samtidigt med ett antal andra läkemedel mer benägna att ha orsakat biverkningar (såsom flera antidepressiva). Därför är det svårt att dra några säkra slutsatser av dessa rapporter.

Sammanfattning och klinisk värdering

Sammanfattningsvis finns det sparsam evidens för en möjlig koppling mellan hyperprolaktinemi och behandling med PPI. Utifrån tillgängliga data verkar det vara en PPI-klasseffekt och det är inte möjligt att utvärdera om ett läkemedel har mindre potential att orsaka biverkan än andra. Dessutom kan det inte uteslutas risken för korsreaktivitet, dvs risken för att patienten som har utvecklat hyperprolaktinemi/galaktorré under behandling med en PPI kommer att utveckla samma reaktion om hen behandlas med en annan PPI. I det aktuella fallet kan sambandet mellan läkemedlet och patientens biverkan ej uteslutas. Vi rekommenderar att det aktuella fallet rapporteras till Läkemedelsverket.


Interaktion mellan allopurinol och ACE-hämmare

"Enligt en sida jag hittade interagerar alla ACE-hämmare med allopurinol (klassades som major interaction). De ger dock inga träffar i Janusinfo! Hur ska man tolka detta?"

Sammanfattning

Kombinationen allopurinol - ACE-hämmare har i enstaka fall gett upphov till allvarliga överkänslighetsreaktioner. Mekanismen är inte känd. Interaktionsdatabaserna MicroMedex och Stockley´s rekommenderar att patienten monitoreras med avseende på tecken på överkänslighetsreaktioner.

Svar

I MicroMedex interaktionsmodul listas allopurinol i kombination med kaptopril respektive enalapril som "Major interaction". Orsaken uppges vara ökad risk för överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnsons (en svår variant av erytema multiforme med blåsbildning, slemhinneerosioner och konjunktivit). Databasen Stockley´s Drug Interactions drar samma slutsats, med tillägget att allopurinol och ACE-hämmare i sällsynta fall även gett upphov till agranulocytos och allvarliga infektioner.

Grunden till interaktionsvarningen verkar vara två fallbeskrivningar från 80-talet, där överkänslighetsreaktion inträffade hos två patienter som behandlades med kaptopril och allopurinol. Båda patienterna hade njursvikt och behandlades med diuretika. Enligt FASS har allvarliga överkänslighetsreaktioner i samband med allopurinolbehandling framförallt förekommit hos patienter med njur- och eller leversjukdom. MicroMedex beskriver också ett fall där en 50-årig patient med enalapril på grund av hypertension efter insättning av allopurinol drabbades av bland annat klåda, urtikaria, bröstsmärtor, cyanos, sinustakykardi och bronkospasm.

Mekanismen till interaktionen är okänd, och i en liten studie hos 12 friska patienter sågs inga förändringar i farmakokinetiken hos allopurinol eller kaptopril då substanserna gavs tillsammans jämfört med var för sig. Rekommendationen är att patienter som har båda läkemedlen ska monitoreras med avseende på överkänslighetsreaktioner.


Välkommen till Mellansvenskt läkemedelsforum

Mellansvenskt läkemedelsforum anordnas av läkemedelskommittéerna i Dalarna, Gävleborg, Sörmland, Uppsala, Värmland, Västmanland och Örebro. Målgrupp är alla läkare, oavsett specialitet.

Nästa års läkemedelsforum ges 1-2 februari i Karlstad. Ur innehållet:

Hjärtsvikt - HFrEF och HFpEF – hjärtsvikt i förändring, nya namn, nya mediciner
Medicinsk behandling av endometrios Biologiska läkemedel
Övre och nedre luftvägsinfektioner - Från ingen behandling till bredspektrumantibiotika – hur vågar jag behandla?
Långvarig smärta - Att välja rätt behandlingsstrategi samt individuell läkemedelsnedtrappning

Läs mer och anmäl dig: http://www.lul.se/lakemedelsforum