Frågor och svar - nummer 1 2017

1. Galaktorré av fluoxetin  
2. Interaktionsfråga: Terbinafin, metylfenidat och melatonin
3. Alternativbehandling av övergångsbesvär?
4. Antidepressiva läkemedel vid epilepsi 

Rödklöver

 

 

 

Rödklöver finns i ett flertal kosttillskott som uppges motverka klimakteriebesvär.

 

 

 


Galaktorré av fluoxetin? 

"Jag har en patient som tidigare behandlats med Risperdal 0,5 mg/dag. Hon slutade ta den p.g.a galaktorré. Problemen har dock fortsatt även efter att hon slutat med medicinen. Två månader efter avslutad behandling kontrollerades S-Prolaktin som då var normalt. Hon står på även på fluoxetin. Kan det vara fluoxetinbehandlingen?"

Sammanfattning

Galaktorré är en ovanlig men väldokumenterad biverkning av fluoxetin. Det kan därför vara värt att prova byte till ett annat antidepressivt läkemedel.

Svar

Även om galaktorré är en ovanlig biverkan av fluoxetin får sambandet ses väldokumenterat. I en fallserie från 2013 skildras fem kvinnor där fluoxetin ansetts ha orsakat galaktorré i kombination med oregelbundna menstruationer eller amenorré. Patienterna var 22-35 år gamla och hade noggrant utretts med avseende på andra orsaker till galaktorrén. Det fanns ett tydligt tidssamband mellan insättning av fluoxetin och biverkningens uppträdande. Alla kvinnorna hade lätt till måttligt förhöjda S-prolaktinvärden. Dossänkning prövades hos ett par av patienterna, men detta minskade inte besvären. Samtliga fick därför byta antidepressiv behandling, till venlafaxin, sertralin eller mirtazapin. Två till fyra veckor efter utsättning av fluoxetin hade galaktorrén upphört hos alla fem kvinnorna.

Det finns ytterligare fallrapporter om kvinnor som utvecklat galaktorré efter insättning av fluoxetin, där besvären i samtliga fall avklingat efter utsättning.

Mekanismen är inte känd, men det är känt att serotonin kan stimulera prolaktinfrisättning via 5-HT-receptorer i hypotalamus. Därför är det inte oväntat att galaktorré också rapporterats vid användning av andra SSRI. I en artikel från 1999 presenterades biverkningsdata för fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin och paroxetin från svenska biverkningsregistret. Av totalt 1200 rapporter handlade 11 om galaktorré och/eller prolaktinemi. Tyvärr framgår det inte vilka SSRI de drabbade hade tagit. Intressant nog hade majoriteten S-prolaktin inom normalintervallet, och det högsta uppmätta värdet var måttliga 43 µg/l.

Teoretiskt skulle det vara fördelaktigt att byta till ett antidepressivum som är mindre serotoninselektivt. Bland SSRI har fluoxetin, paroxetin och sertralin starkast serotoninåterupptagshämmande effekt. Fluvoxamin, citalopram/escitalopram har intermediär effekt. Bland SNRI och tetracykliska antidepressiva har venlafaxin intermediär effekt och mirtazapin samt bupropion lägst. (Det kan dock noteras att biverkningen försvann hos flera kvinnor som bytte till det serotoninselektiva sertralin i fallserien ovan).

Sammanfattningsvis finns ett relativt väldokumenterat samband mellan fluoxetin och galaktorré och det kan vara värt att prova byte till ett annat antidepressivum.


2. Interaktionsfråga: Terbinafin, metylfenidat och melatonin

"12-åring som behandlas med metylfendat (Ritalin samt Equasym depot) och melatonin. Behöver nu behandling med terbinafin i tablettform. Finns det några interaktioner?"

Sammanfattning

Inga kända interaktioner mellan metylfenidat, melatonin och terbinafin har återfunnits i litteraturen. Baserat på teoretiska grunder kan möjligen terbinafin höja koncentrationen av melatonin i viss utsträckning.

Svar

Interaktionspotentialen hos metylfenidat är ofullständigt känd. Inga kliniska prövningar har genomförts i detta sammanhang och det är därför svårt att säkert bedöma möjligheten till interaktioner med andra läkemedel. Man har dock funnit i studier in vitro att metylfenidat inte tycks metaboliseras av cytokrom P450 i någon kliniskt relevant grad. Inducerare eller hämmare av cytokrom P450 förväntas därför inte ha någon relevant effekt på metylfenidats farmakokinetik. Man har heller inte sett att metylfenidat hämmar cytokrom P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i relevant grad. Metylfenidat metaboliseras av hydrolytiska esteraser, som finns i stora delar av kroppens vävnader, bl.a. levern, till inaktiva metaboliter som utsöndras i urinen.

Metabolismen av melatonin medieras främst av CYP1A-enzymer, men troligen även av CYP2C19. Interaktioner kan därför inträffa om melatonin ges samtidigt med andra läkemedel som hämmar eller inducerar CYP1A-enzym. Man har också sett att melatonin inducerar CYP3A in vitro i supraterapeutiska koncentrationer, men den kliniska betydelsen av detta är okänd.

Terbinafin metaboliseras av flera olika enzym, bl.a. CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 och CYP2C19. Det hämmar cytokrom P450-enymet CYP2D6, och man har in vitro även sett en viss hämning av CYP1A2. Clearance av intravenöst administrerat koffein, som metaboliseras av CYP1A2, minskade med 19% hos patienter som samtidigt intog terbinafin. Det kan därför inte uteslutas att terbinafin kan höja koncentrationen av melatonin i viss utsträckning.

Inga rapporter om misstänkta interaktioner mellan metylfenidat, melatonin och terbinafin har återfunnits vid sökning i interaktionsdatabasen SFINX, i den farmakologiska databasen Micromedex eller i PubMed.


Alternativbehandling av övergångsbesvär? 

"Patient som opererats för bröstcancer för ett antal år sedan och därför inte kan behandlas med östrogen. Har nu mycket besvär med svettningar och vallningar. Hon har provat Balansplus och fått bra effekt, men också fått allergiska besvär, utslag osv. Finns det något annat hon kan prova utan biverkningar?"

Sammanfattning

Det är svårt att ge evidensbaserade råd om alternativa behandlingar vid övergångsbesvär. De studier som finns är oftast små och av bristfällig kvalitet. Officiella behandlingsrekommendationer ger inte heller något stöd i detta. Om patienten upplevde effekt av BalansPlus finns innehållsämnena tillgängliga i separata produkter: Rödklöver i ett flertal kosttillskott och pollenextrakt i de traditionella växtbaserade läkemedlen Balans Forte och Sérelýs. B-vitaminer finns i både kosttillskott och som läkemedel. Problemet är ju att vi inte vet vad som gav effekt och vad som orsakade allergireaktionen.

Svar

BalansPlus innehåller enligt tillverkarens hemsida, http://balansplus.se/:

- Rödklöver, som enligt tillverkaren kan "bidra till att bibehålla välbefinnande i klimakteriet, samt upprätthålla en lugn och bekväm övergångsålder".
- Extrakt av svenska pollen från växter såsom majs, råg, timotej och hundäxing. Detta ska "främja energi och mental balans".
- B-vitaminkomplex. Vitamin B6 sägs "främja en normal reglering av hormonaktiviteten", B2 som "upprätthåller slemhinnornas normala funktion" och B12 "bidrar till att minska trötthet och utmattning".

Eftersom preparatet säljs som kosttillskott finns inget krav på tillverkaren att bevisa de påstådda hälsoeffekterna. Kosttillskott jämställs juridiskt med livsmedel. Det innebär att det inte finns några krav på att det faktiska innehållet överensstämmer med innehållsdeklarationen. På grund av detta är det väldigt svårt för oss på Läkemedelsinformationscentralen att värdera effekten av eller ge råd och upplysningar om kosttillskott. Eftersom det är så många innehållsämnen i Balansplus är det också svårt att gissa vad som gav upphov till allergin.

Rödklöver antas fungera på grund av sitt innehåll av isoflavoner. Det finns ett antal mindre randomiserade, placebokontrollerade studier av effekten av rödklöverextrakt på övergångsbesvär. I vissa studier har man sett positiv effekt, men systematiska reviews och metaanalyser visar att resultaten inte är entydiga.

Om vi antar att det var rödklöver som gav patienten bra effekt, finns ett antal kosttillskott som innehåller detta men utan pollenextraktet. Isoflavoner finns också i födoämnen såsom ärtor, bönor och sojaprodukter. Det finns inget som tyder på att isoflavoner från rödklöver skulle kunna påverka hormonberoende cancer, men eftersom det inte är fullständigt utrett går det inte att utesluta.

Det finns några växtbaserade läkemedel och traditionella växtbaserade läkemedel som är registrerade på indikationen övergångsbesvär:

Remifemin och Klimadynon är växtbaserade läkemedel (VBL) som innehåller extrakt av jordstam från läkesilverax. VBL ska tillverkas enligt gällande läkemedelskrav för att produkterna ska vara säkra och ha god kvalitet. Exempelvis måste varje dos innehålla rätt mängd aktiv komponent under hela produktens hållbarhetstid. Det finns också vissa krav på dokumentation av effekten - antingen data från kliniska och prekliniska studier eller "uppgifter om 'väletablerad medicinsk användning' inom EES sedan minst tio år tillbaka vilken stöds av vetenskaplig litteratur". En Cochraneöversikt från 2012 konkluderade dock att effekten på klimakteriebesvär inte kan sägas vara visad. Orsaken är framförallt bristfällig kvaliteten på de studier som gjorts. I FASS anges att silverax inte ska användas hos patienter som behandlats för bröstcancer.

Balans Forte och Sérelýs är traditionella, växtbaserade läkemedel (TVBL) med indikationen övergångsbesvär. Båda innehåller extrakt av pollen från majs, råg, hundäxing, tall samt pistill av majs. Även för TVBL ställs samma krav som för läkemedel när det gäller tillverkning och innehållsdeklaration. Här behöver dock inte företaget påvisa någon effekt, utan kan hänvisa till "långvarig traditionell användning". Vi hittar inga välgjorda studier när det gäller effekten av pollenextrakt.

Sammanfattningsvis är det svårt att ge evidensbaserade råd om alternativa behandlingar vid övergångsbesvär. Officiella behandlingsrekommendationer ger inte heller något stöd i detta. De innehållsämnen i BalansPlus som uppges kunna lindra klimakteriebesvär finns tillgängliga i separata produkter: Rödklöver i ett flertal kosttillskott och pollenextrakt i de traditionella växtbaserade läkemedlen Balans Forte och Sérelýs. B-vitaminer finns i både kosttillskott och som läkemedel. Problemet är ju att vi inte vet vad som upplevdes ge bra effekt och vad som orsakade allergireaktionen.


Antidepressiva läkemedel och epilepsi

"Patient som står på lamotrigin på grund av epilepsi. Har nu problem med ångest och man överväger citalopram, men hur är det med risken för sänkt kramptröskel av citalopram?  Finns det lämpligare alternativ?"

Sammanfattning

Det går inte att utifrån tillgängliga data kvantifiera risken för sänkt kramptröskel vid insättning av SSRI eller annat antidepressivt läkemedel. SSRI förefaller vara säkert att använda hos patienter med epilepsi.

Svar

Ingen interaktion mellan lamotrigin eller citalopram finns dokumenterad. I produktresumén för citalopram står att SSRI kan sänka kramptröskeln och att försiktighet är tillrådlig vid samtidig användning av andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. antidepressiva medel [SSRI], neuroleptika [tioxantener och butyrofenoner], meflokin, bupropion och tramadol.

En Cochranerapport från 2014 undersökte den publicerade litteraturen över antidepressiva preparat hos epileptiska patienter. Slutsatsen blev att det inte finns data med tillräckligt hög kvalitet för att rekommendera något antidepressiv preparat framför något annat. Det finns evidens, om än lågkvalitativ, att SSRI är säkert med avseende på krampförvärring, men det finns inga jämförande data mellan olika klasser av antidepressiva med avseende på detta.

En nyligen publicerad översiktsartikel över antidepressiva läkemedel till epilepsipatienter menar att dessa preparat generellt är säkra hos patienter med epilepsi och de flesta rapporterade krampanfallen skett vid doser betydligt högre än de terapeutiska. Fyra läkemedel identifieras i artikeln ha högre incidens av kramper jämfört med placebo, samtliga dosberoende: klomipramin, bupropion, amoxapin samt maprotilin. Undantaget dessa fyra preparat menar författaren att antidepressiva läkemedel i terapeutiska doser är säkra hos patienter med epilepsi.