Frågor och svar om läkemedel - Nyhetsbrev från ULIC


Nummer 2, juni 2014

1. Kan acetylcystein ge sämre prognos vid lungcancer?
2. Muskelbiverkningar av statiner
3. Evidens för nitrattolerans?

Kan acetylcystein ge sämre prognos vid lungcancer?

FRÅGA: En kollega berättade nyligen att acetylcystein har visats ge sämre prognos vid flera tillstånd som lungfibros, KOL och cancer. Vilka studier finns och vad är evidensen för detta?

Svar

Din kollega har nog hört talas om en artikel [1] publicerad i Science Translational Medicine i januari. Studien gjordes av en forskargrupp vid Sahlgrenska akademin och fick en del medial uppmärksamhet[2-6].

Forskarna använde möss som bar på cancergenen Kras2. Då sådana möss får inhalera ett adenovirus som inaktiverar ett stoppkodon och därmed aktiverar KRAS i lungepitel utvecklar mössen tumörer[1,7]. Från och med en vecka efter induktionen av lungcancer tillsattes acetylcystein i mössens dricksvatten. När man efter 10 veckor avlivade mössen visade det sig de möss som fått acetylcystein hade 2,8 gånger större tumörbörda än kontrollmössen (p<0,0001). Cancern hade också i genomsnitt utvecklats till ett mer avancerat stadium. Liknande resultat sågs då mössen fått en annan antioxidant, E-vitamin. Då fibroblaster och tumörlysat studerades med Western blot-teknik fann man att celler från möss behandlade med acetylcystein eller E-vitamin som förväntat hade lett till minskad oxidativ stress och DNA-skador men även minskat uttryck av tumörsuppressorgenen p53. Man gjorde också in vitro-försök på humana lungcancerceller, med liknande resultat[1]. 

Risken med acetylcystein är alltså bara visad i en enda djur- och in vitrostudie. Men liknande resultat har setts med andra antioxidanttillskott. Två stora kliniska studier på 90-talet fick exempelvis avbrytas i förtid, då det visade sig att rökare som fick ta tillskott av betakaroten hade högre frekvens av cancer och kardiovaskulär död jämfört med kontrollgruppen[8,9].

Även om en studie hos möss inte svarar på frågan huruvida acetylcystein kan påskynda cancerutveckling, kan det väl vara ytterligare ett skäl att ifrågasätta den utbredda användningen av acetylcystein. KOL-patienter - som ju många gånger är tidigare rökare och därmed löper större risk att få lungcancer - förskrivs ofta acetylcystein trots att detta saknar vetenskapligt stöd.  Peroral behandling med acetylcystein har ingen slemlösande effekt [10] och inte heller effekt på exacerbationer eller försämring av FEV1 över tid [11].

 


Statiner och muskelbiverkningar

FRÅGA: Jag undrar vad som är känt i dagsläget när det gäller muskelbiverkningar och statiner.  Jag har flera patienter som inte vill ta simvastatin då de är rädda för muskelbiverkningar, men inte har något emot att pröva atorvastatin.

En patient säger att apoteken gör reklam för Q10  ett enzym som skall kunna minska dessa besvär.
Vad finns det för underlag där?

Sammanfattning

Det saknas övertygande bevis för skillnader i benägenhet mellan olika statiner att framkalla muskelbiverkningar om de ges i ekvivalenta doser. Höga doser simvastatin (80 mg/dag) tycks dock vara behäftad med en relativt sett högre risk, och möjligen kan pravastatin och fluvastatin vara behäftade med en lägre risk jämfört med andra statiner. Tillgängliga data är otillräckliga för att kunna bedöma den eventuella skyddande effekten av Q10 mot muskelbiverkningar.

Svar

Det är välkänt att statiner kan orsaka dosberoende muskuloskeletala biverkningar  (1). Patienter med underliggande risker (hög ålder, lågt BMI, kraftig fysisk träning, lever- och njursvikt, diabetes, hypotyreos) är mer sårbar. Det saknas direkt jämförande kliniska prövningar mellan olika statiner med syftet att undersöka eventuella skillnader i förekomsten av muskelbiverkningar. Eventuella skillnader av ekvivalenta doser bygger därför på uppgifter från indirekta jämförelser mellan olika studier samt på epidemiologiska studier.

I ett utlåtande från en amerikansk expertgrupp som 2006 gjorde en översyn av säkerhetsprofilen av statiner bedömdes risken för rhabdomyolys vara lägst för pravastatin och fluvastatin, medan risken var högst för simvastatin 80 mg/dag (men inte lägre doser) (2). Detta bygger inte på studier som direkt har jämfört olika statiner, utan på a) studier som har jämfört olika doser av simvastatin sinsemellan och som har visat på en högre risk för myopati vid doseringen simvastatin 80 mg/dag jämfört med lägre doser; b) data från placebokontrollerade kliniska prövningar av fluvastatin och pravastatin där incidensen av kreatinkinas (CK)-stegring över 10 ggr den övre gränsen för normalintervallet inte skiljde sig mellan aktiv behandling och placebo (3).

I en amerikansk observationsstudie baserat på en samkörning av förskrivningsdata och uppgifter om orsaker till inläggning på sjukhus mellan åren 2000-2004 undersöktes den eventuella skillnaden i risk för rhabdomyolys mellan olika statiner (4). Bland 473343 individer som hade behandlats med någon statin observerades 42 fall av rhabdomyolys. Förutom en högre risk för rhabdomyolys för cerivastatin, som drogs in från marknaden 2001 pga hög risk för muskelbiverkningar, sågs ingen skillnad mellan olika statiner.

I en annan observationsstudie (mellan åren 1998-2001, totalt 252460 patienter) med samma upplägg som den föregående studien sågs inte heller någon skillnad i risk för rhabdomyolys (totalt 24 fall) mellan olika statiner, bortsett från cerivastatin (5).

I en tredje observationsstudie (248703 statinbehandlade patienter) som också hade samma upplägg sågs inte heller någon skillnad mellan olika statiner beträffande risk för sjukhusinläggning pga myopati eller rhabdomyolys (6).

I en metaanalys av kliniska prövningar som har jämfört effekten av rosuvastatin mot atorvastatin (totalt ca 20000 patienter) sågs ingen skillnad i förekomst av muskelbiverkningar (7).

Pga skillnader i farmakokinetik mellan olika statiner skiljer sig risken för interaktioner med andra läkemedel. Interaktioner som medför förhöjda koncentrationer av en statin medför också en ökad risk för muskelbiverkningar. Detta är dock en annan fråga som inte har att göra med benägenheten att framkalla biverkningar av statinerna i sig.

Man har diskuterat om tillskott av Q10 till patienter som står på statiner kan skydda mot statininducerad myopati, eftersom statinerna leder till minskade plasmanivåer av Q10 och detta har föreslagits ha betydelse för uppkomsten av myopati (8, 9). I en liten dubbelblind, randomiserad studie undersöktes effekten av 1 månads behandling med 120 mg Q10 eller placebo hos 76 patienter med myalgi efter insättning av ett statin (9). Ingen skillnad i det primära effektmåttet VAS kunde ses mellan behandlingsarmarna. I en annan randomiserad, dubbelblind studie undersöktes effekten av dagliga doser av 400 mg Q10 i kombination med 200 µg selen eller placebo i 12 veckor hos 41 patienter med atorvastatininducerad myopati (10). Ingen skillnad i effekt sågs mellan behandlingsarmarna. Tillgängliga data är sammantaget otillräckliga för att kunna bedöma den eventuella effekten av Q10 på denna indikation (2).


Nitrattolerans vid dosering två gånger dagligen?

FRÅGA: 1. För att undvika nitrattolerans rekommenderas att långverkande nitrater doseras en gång per dag, eller åtminstone morgon och lunch. Finns det evidens för att detta är kliniskt relevant?

2. Finns det några indikationer där dosering två gånger dagligen för långverkande nitrater kan vara särskilt indicerad?



Sammanfattning

Rekommendationerna om längden hos det nitratfria intervallet är främst baserade på klinisk erfarenhet, då det finns mycket begränsade data. Vi finner två studier som sammanfattningsvis tyder på att toleransen vid kontinuerlig behandling fortsätter att utvecklas under flera veckors tid, att höga doser nitrater i depåberedning verkar kräva ett långt nitratfritt intervall (24 timmar) och att nitrattolerans åtminstone delvis kan kompenseras av höga doser långverkande nitrater.

Jämfört med europeiska och amerikanska behandlingsriktlinjer förefaller de svenska riktlinjerna vara mest restriktiva med sin "morgon och lunch"-rekommendation.

Svar

1. Nitrater har använts vid ischemiska hjärtsjukdomar i över hundra år, och fenomenet nitrattolerans är välkänt och väldokumenterat[1-4]. Kontinuerlig administrering av nitroglycerin intravenöst eller via plåster leder snabbt till total förlust av effekt[5]. Mekanismerna bakom toleransutvecklingen är inte fullständigt utredda, och det råder ingen konsensus om hur långt det nitratfria intervallet bör vara.

Evidensen för långverkande nitrater som anginaförebyggande behandling är bristfällig[5-9]. Enligt en nyligen publicerad metaanalys har långverkande nitrater som tillägg till betablockerare och kalciumflödeshämmare viss effekt på antalet anginaattacker per vecka, men förbättrar inte tiden till anginasymtom vid fysisk aktivitet[6].

European Society of Cardiology, ESC anger betablockerare och kalciumflödeshämmare som förstahandsval för att reglera hjärtfrekvens och minska symtom vid stabil angina pectoris[6]. Långverkande nitrater har lägre evidensgrad och används främst som tilläggsbehandling. Långtidsbehandling med isosorbiddinitrat (i Sverige Sorbangil®) saknar evidens för långtidsbehandling som anginaprofylax: 40 mg som slow release-beredning på morgonen och 40 mg sju timmar senare var inte bättre än placebo enligt en stor multicenterstudie[5]. För mononitrater (i Sverige isosorbidmononitrat; Imdur® m fl) är anginaförebyggande effekt enbart visad för dosering två gånger dagligen med vanliga tabletter eller vid mycket höga doser av depåberedning två gånger dagligen. Enligt ESC krävs intervaller om 8-10 timmar utan eller med låga koncentrationer av nitrater för att inte tolerans ska utvecklas.

Enligt amerikanska behandlingsriktlinjer rekommenderas depåberedningar av nitrater endast om betablockerare eller kalciumflödeshämmare är kontraindicerade eller patienten inte tolererar denna behandling, eller då tilläggsbehandling krävs[8]. Ett nitratfritt intervall om 10-14 timmar rekommenderas.

De svenska behandlingsrekommendationerna för angina pectoris uttrycker inga förbehåll mot långtidsverkande nitrater, men har istället tydliga rekommendationer om dosering en gång per dag eller möjligen morgon och lunch alternativt lunch och kväll[9].

Ingen av dessa behandlingsriktlinjer anger vilka studier de stödjer sina rekommendationer om nitratfritt intervall på[7-9].  Det saknas välgjorda, större studier som på ett metodiskt sätt utvärderat detta vid behandling med långverkande nitrater. Vid sökning finner vi en mindre studie från 2000 och opublicerade data från FDA:

Kosmicki och medarbetare undersökte hur långt nitratfritt intervall som behövdes för att undvika toleransutveckling vid behandling med isosorbiddinitrat i depåberedning och doserna 40, 80 eller 120 mg[10]. I studien, som var utformad som en dubbelblind cross-over, ingick 38 män 39-63 år med stabil angina. Den anginaförebyggande effekten utvärderades genom att patienterna fick motionera på löpband varefter tiden till de fick avbrytande på grund av anginasymtom och tiden till ischemi (ST-sänkning med 1 mm på EKG) registrerades. En första dos av isosorbiddinitrat hade god antianginös effekt vid alla de undersökta doserna (40, 80 och 120 mg) jämfört med placebo. Försökspersonerna fick sedan aktiv substans 1-4 gånger per dygn (övriga doser placebo) med ett nitratfritt intervall om 6, 12, 18 eller 24 timmar. De behandlades med samma dosregim i en vecka, genomgick 48 timmars wash out och bytte sedan dosregim. Effekten utvärderas med samma fysiska test som det initiala i slutet av varje vecka. Efter en veckas behandling med tre doser dagligen och ett nitratfritt intervall om 12 timmar gav endast dosen 40 mg effekt jämfört med placebo (längre tid till angina). För 80 mg behövdes 18 timmar nitratfritt intervall och för 120 mg 24 timmar. Enligt denna studie var alltså dosen avgörande för hur långt nitratfritt intervall som krävdes för undvikande av toleransutveckling. Dosering var sjätte timme gav sämre antianginös effekt oavsett vilket dos som gavs. Studien förefaller ha vissa metodologiska och statistiska brister. Exempelvis har artikelförfattarna till synes inte gjort någon korrektion för multipla statistiska tester. Eventuellt är en vecka för kort tid för att tolerans ska hinna utvecklas fullt ut.

Data från en dubbelblind, randomiserad och placebokontrollerad men inte publicerad multicenterstudie gjord av FDA refereras i en reviewartikel från 1994[11]. Man randomiserade 313 patienter till 30, 60, 120 eller 240 mg isosorbidmononitrat i depåberedning en gång dagligen och mätte tid till anginasymtom under fysisk aktivitet. Patienter som fick 30 eller 60 mg hade ingen effekt jämfört med placebo efter 42 dagar, medan patienter som fick 120 eller 240 mg hade fortsatt förbättrad tid till anginasymtom. Dessa data tyder på att även dosering en gång dagligen ger tolerans, men att denna delvis kan kompenseras genom högre dosering.

Sammantaget tyder alltså data från dessa två studier på att:
- toleransen fortsätter att utvecklas under flera veckors tid vid kontinuerlig behandling
- ett långt nitratfritt intervall (24 timmar) verkar krävas för att undvika tolerans vid höga doser nitrater i depåberedning
- nitrattolerans åtminstone delvis kan kompenseras av höga doser långverkande nitrater

2. Nitrattolerans uppstår oavsett vilken indikation som behandlas, och vi har inte hittat stöd för att man vid kontinuerlig behandling av något annat tillstånd skulle kunna dosera oftare. Vid hjärtsvikt kan enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation långverkande nitrater prövas vid hjärtsvikt med uttalad dyspné[12]. Evidensgraden är låg. Generellt används högre doser av långverkande nitrater vid hjärtsvikt. MicroMEDEX anger att behandling var 4:e eller var 6:e timme snabbt gör att behandlingen förlorar effekt och rekommenderar dosering var 8:e timme eller tre gånger per dag med 12 timmar nitratfritt intervall[13]. Det anges att även denna dosregim ger sämre effekt av den tredje dosen varje dag.