Frågor och svar om läkemedel - Nyhetsbrev från ULIC

Nummer 4, december 2014

Här kommer årets sista nyhetsbrev. ULIC har julstängt till och med 6 januari. Vi tillönskar alla frågeställare och nyhetsbrevsprenumeranter en god jul och ett gott nytt år!

1. Interaktion mellan Blutsaft och warfarin

2. Kan Mindiab (glipizid) orsaka försämring av psoriasis?

3. Barn och kodein

4. Blodtrycksmedicin utan laktos?


 Blutsaft och warfarin

FRÅGA: Jag har en patient som står på Waran och gärna vill ta kosttillskottet Blutsaft. Har ni någon information om eventuella interaktioner? 

 

Sammanfattning

Effekt och säkerhet av produkter som marknadsförs som hälsopreparat och kosttillskott är ofta mycket dåligt dokumenterad. Blutsaft består till ca 70% av ett växt- och bärextrakt där nässlor och spenat ingår. Nässlor och spenat innehåller (liksom andra gröna bladgrönsaker) höga halter K-vitamin kan innebära att högre Waran doser krävs för att nå önskat PK-INR. Vid tillägg av potentiellt K-vitaminrikt kosttillskott rekommenderas täta kontroller av PK-INR.

Svar

Rent allmänt kan sägas att effekt och säkerhet av produkter som marknadsförs som hälsopreparat och kosttillskott är mycket dåligt dokumenterad. Information om eventuella interaktioner med läkemedel är också som regel bristfällig. En generell rekommendation är att undvika intag vid samtidig livsviktig läkemedelsbehandling.

Blutsaft består till ca 70% av ett växt- och bärextrakt där nässlor, spenat (listas först) samt svarta vinbär är några av de ingredienser som ingår. Nässlor och spenat innehåller (liksom andra gröna bladgrönsaker) höga halter K-vitamin och svarta vinbär måttligt höga halter K-vitamin. Mängdangivelser för vitamin K saknas i innehållsförteckningen för Blutsaft men samtidig behandling med K-vitaminrika livsmedel eller kosttillskott kan innebära att högre Waran doser krävs för att nå önskat PK-INR. Vid tillägg av potentiellt K-vitaminrikt kosttillskott rekommenderas täta kontroller av PK-INR.
  
Warfarin metaboliseras i levern av CYP-enzymer till inaktiva metaboliter och nedbrytningen är framförallt beroende av CYP2C9, CYP1A2 och CYP3A4. Vi har försökt hitta information vad gäller eventuell farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och ingredienserna i blutsaft men hittar ingen dokumentation om påverkan på CYP enzymer för växterna och bären i fråga. Växter kan dock ha flera effekter och orsaka farmakodynamiska interaktioner vilket inte rapporteras i alla interaktionsdatabaser.

Ingen av ingredienserna i blutsaft finns med på listan över växter som hämmar funktionen hos blodplättar vid sökning av LexiComp Interact som är en av de databaser som även rapporterar farmakodynamiska interaktioner. Dock är effekt och säkerhet av hälsopreparat och kosttillskott som sagt ofta mycket dåligt dokumenterad.


Kan Mindiab (glipizid) orsaka försämring av psoriasis?

FRÅGA: Finns det några rapporter om att Mindiab skulle kunna orsaka försämring av psoriasis?
Patienten har diabetes, hjärtkärlsjukdom och psoriasis. Enbrel sattes in för ett år sedan, vilket hade mycket positiv effekt på psoriasisen. Diabetesen har behandlats med metformin samt glipizid i ökande dos. Då vi gick upp till 10 mg blossade psoriasisen upp.

Pat. står i övrigt på Trombyl, spironolakton, atenolol, felodipin, enalapril, atorvastatin sedan ett år eller längre. Betablockare lär kunna försämra, men det har patienten haft i många år.

Sammanfattning

Vi finner inget stöd för ett samband mellan glipizid och försämrad psoriasis i litteratur och biverkningsdatabaser.  Bland patientens övriga läkemedel finns vissa data som tyder på att felodipin möjligen kan utlösa eller försämra psoriasis. Paradoxalt nog förefaller även TNF-hämmare kunna orsaka eller förvärra psoriasis.

Svar

Vi har vid sökning i PubMed, MicroMEDEX, produktresuméer och biverkningslitteratur inte funnit någon information om att glipizid skulle kunna orsaka eller försämra psoriasis.
 
I WHOs biverkningsregister VigiBase och svenska BiSi finns inga rapporter där sulfonureider eller metformin misstänkts ha orsakat eller försämrat psoriasis. Vid sökning i PubMed finner vi däremot ett antal fallrapporter där perorala antidiabetika beskrivs ha förbättrat psoriasisen. Det är inte känt om detta beror på blodglukossänkningen eller andra mekanismer.
 
Bland patientens övriga läkemedel finns, förutom för betablockerare, möjligen även ett samband mellan kalciumflödeshämmare och psoriasis. Vi finner dock studier som talar både för och emot:

  • En fall-kontrollstudie från 2001 jämförde användning av nifedipin, amlodipin och felodipin hos 150 patienter inlagda för psoriasis med 150 ålders- och könsmatchade kontroller. Regressionsanalys visade att det fanns ett troligt samband mellan användning av kalciumflödeshämmare och debut eller försämring av psoriasis (p=0,018). 
  • Samma forskargrupp publicerade 2005 en retrospektiv fall-kontrollstudie där läkemedelsanvändningen studerades tre månader bakåt i tiden hos 110 patienter inlagda för psoriasis med 515 kontroller som genomgått elektiv kirurgi.  Bland de läkemedelsgrupper som undersöktes fanns bland annat kalciumflödeshämmare, betablockerare och NSAID. Multivariat analys påvisade ett samband mellan psoriasis och kalciumflödeshämmare (OR*: 5,5, 95% konfidensintervall 2,0-16).  I studien gjordes också en s.k. "case-crossover", där läkemedelsbehandling hos 98 av psoriasispatienterna studerades retrospektivt longitudinellt. Läkemedelsbehandling under tremånadersperioden före sjukhusinläggningen jämfördes med den första tremånadersperioden varje år som patienten inte hade behövt läggas in. I denna del av studien påvisades inget samband mellan psoriasis och kalciumflödeshämmare (OR: 1,1, 95% konfidensintervall 0,5-2,3).
  • År 2008 publicerades en större fall-kontrollstudie där man undersökte sambandet mellan läkemedel och nyinsjuknande i psoriasis(14). Här jämfördes användningen av betablockerare, ACE-hämmare, AII-antagonister och kalciumflödeshämmare hos 36702 patienter som fått diagnosen psoriasis med lika många köns- och åldersmatchade kontroller. Uppgifterna togs ur det brittiska GPRD-registret som innehåller data från 5 miljoner patienter. Regressionsanalys visade att OR var ca 1, det vill säga risken att få psoriasis var inte större hos patienter använt kalciumflödeshämmare än hos kontrollgruppen. Intressant nog hittades inte heller något samband för de andra undersökta hypertoniläkemedlen, inklusive betablockerare.

 
Något överraskande verkar det också finnas ett relativt väldokumenterat samband mellan TNF-hämmare och psoriasis. Ett stort antal fallrapporter beskriver hur TNF-hämmare utlöst eller förvärrat psoriasis. Prevalensen uppskattades i en studie till 1-1,5% av behandlade patienter. Enligt en systematisk litteraturgenomgång som sammanfattade 207 fall av nyinsjuknande under TNF-behandling drabbades 56% av pustulär psoriasis, 50% av plackpsoriasis och 12% guttat psoriasis. Vissa patienter svarar på topikal behandling, men hos 40-70% av patienterna är besvären så stora att de tvingas avsluta behandlingen. I en retrospektiv studie hade man hos 27 patienter senare provat att ge en annan TNF-hämmare. Psoriasisen kvarstod då (eller återkom) hos 14 patienter (52%).
 
FDA gick 2009 igenom 69 fall av nydebuterad psoriasis hos patienter behandlade med TNF-hämmare på andra indikationer än psoriasis och psoriasisartrit. Tiden mellan insättning och uppkomst av psoriasis varierade mellan veckor till år. Tolv patienter blev så sjuka att de lades in på sjukhus. De flesta patienterna förbättrades efter utsättning. FDAs konklusion var att det fanns ett möjligt orsakssamband och uppmanade tillverkarna att uppdatera produktresuméernas biverkningsavsnitt.
 
Biverkningsmisstanken bör rapporteras, t ex via www.lakemedelsverket.se/rapportera.

*OR = Odds Ratio (oddskvot); här frekvens av nyinsjuknande eller försämring av psoriasis i gruppen som fått det studerade läkemedlet dividerat med frekvensen i kontrollgruppen.

Barn och kodein

FRÅGA: Jag har hört av en kollega att bland barn upp till 6 år saknar 40 % förmågan att metabolisera kodein till morfin varför detta läkemedel skall undvikas. Är detta för att enzymsystemet inte är utvecklat?  Om jag inte minns fel är graden av långsamma metaboliserare i vuxen kaukasisk befolkning 7-8 %. Snabba metaboliserare finns ju i viss procentuell fördelning och grad av etnicitet, men just det där med 40 % vore intressant att få förklarat!

Svar

Kodein aktiveras till morfin av enzymet CYP2D6. Enzymaktiviteten för CYP2D6 utvecklas gradvis efter födelsen och har vid ett års ålder nått upp till över 90% av enzymaktiviteten hos vuxna. Som du skriver är ca 7% är långsamma metaboliserare i svensk befolkning och ca 40% är heterozygota, dvs har en långsam och en snabb allel. Kanske din kollega tänkte på både långsamma och heterozygota metaboliserare, vilket blir drygt 40%? Vi hittar dock inget belägg för att de heterozygota inte kan metabolisera t ex kodein till morfin.

Kodein rekommenderas inte längre till barn under 12 år i Sverige. Orsaken uppges vara den varierande och oförutsägbara metabolismen som ger risk för morfinintoxikation. I USA avråds från behandling av barn under två års ålder och 2012 tillkom en varning från att använda kodein hos barn som genomgår tonsillektomi med eller utan eller adenoidektomi. Varningen baseras på rapporter om 27 barn upp till 12 års ålder som fått svår andningsdepression av kodein. Fem av dem (2-5 år) fick kodein postoperativt efter elektiv tonsillektomi och/eller adenoidektomi. Totalt avled sju barn pga andningsdepression och fyra av dem hade genomgått tonsillektomi och/eller adenoidektomi.

Tre riskfaktorer för andningsdepression av opioider hos barn lyfts fram av Niesters et al:

  1. Kodein hos barn med ultrasnabb CYP2D6 aktivitet vilket leder till ökad produktion av morfin. Ultrasnabb CYP2D6 metabolism finns hos ca 2% i svensk befolkning och frekvensen varierar med genetiskt ursprung.
  2. Morfin till barn med nedsatt njurfunktion vilket leder till ackumulering av morfin.
  3. Opioider till barn som genomgår tonsillektomi och/eller adenoidektomi, särskilt om de har obstruktiv sömnapné.

Laktosfri blodtrycksmedicin?

FRÅGA: Jag har en patient som är laktosintolerant. Hon tål inte ens laktos i små mängder.

Nu behöver hon blodtrycksmedicin. Jag har funderat på bland annat enalapril och felodipin, men alla jag tittat på innehåller laktos. Kan ni ge mig tips på blodtrycksmedicin som inte innehåller laktos som fyllnadsmedel?



Svar

Laktosfria fabrikat finns representerade i alla de vanliga grupperna av hypertoniläkemedel, dock inte för varje enskild substans.
 
För att begränsa sökningen något gjorde vi en sammanställning för några av de vanligaste substanserna för blodtrycksbehandling - hör av dig igen om du vill att vi ska söka på något annat. Observera att uppgifterna är färskvara, då tillverkarna kan komma att förändra innehållet i tabletterna. 

ACE-hämmare:
Ramipril: HEXAL och Triatec® (Sanofi) innehåller inte laktos.
Lisinopril: Actavis, Arrow, STADA och Zestril® (AstraZeneca) innehåller inte laktos.
Enalapril och kaptopril: Inga laktosfria alternativ.  
 
Angiotensinreceptorblockerare:
Losartan: Actavis och Losatrix® (Teva) innehåller inte laktos.
Valsartan: Teva och Diovan®  (Novartis) innehåller inte laktos.
Kandesartan: Laktosfria fabrikat saknas.
 
Kalciumflödeshämmare:
Amlodipin: Flertalet fabrikat innehåller inte laktos, t ex Amlodipin Accord, Amlodipin Aurobindo (Orion), Bluefish och Teva.
Felodipin: Inga laktosfria alternativ.  
 
Betablockerare:
Atenolol: Flertalet fabrikat innehåller inte laktos, t ex Actavis, Nycomed och Sandoz.
 
Hydroklortiazid:
Inga laktosfria alternativ med enbart hydroklortiazid. Däremot finns kombinationer med ACE-hämmare och ARB utan laktos, t ex Lisinopril/Hydroklortiazid STADA, Diovan Comp® (valsartan + hydroklortiazid, Novartis) samt Valtsu comp® (valsartan + hydroklortiazid, Teva).